Rhesus-Inkompatibilität

Die Rhesus-Inkompatibilität (Synonyme Rh-Inkompatibilität, Rhesusunverträglichkeit) ist eine Blutgruppenunverträglichkeit gegen das Rhesusfaktor-Antigen „D“ zwischen Rh-negativer (Rh⁻, rh, Genotyp dd) Mutter und Rh-positivem (Rh⁺, Rh, Genotyp Dd, dD, DD) Kind.<ref name="Mueller-Eckhardt">Mueller-Eckhardt, C. and Kiefel, V.: Transfusionsmedizin, 3. Auflg. Springer 2004</ref><ref name="Richtlinie der Bundesärztekammer">Richtlinien der Bundesärztekammer …“, 2005, Unter: „Schreibweise“ in Kapitel 4.2.5.13, zu finden im Internet: bundesaerztekammer.de</ref>

Sie kann zur Auflösung kindlicher roter Blutkörperchen (Erythrozyten) (Hämolyse) führen. In schweren Fällen entwickelt sich ein Morbus haemolyticus neonatorum mit Hydrops fetalis.

Immunserologische Besonderheiten

Der Rhesusfaktor-Antigen „D“ ist ein irregulärer erythrozytärer Antikörper, den Rhesus-negative Menschen bilden können, wenn sie durch Rhesus-positive Erythrozyten immunisiert wurden. Denn irreguläre Antikörper sind Antikörper, welche (im Gegensatz zu den Isoagglutininen oder Blutgruppenantigenen) durch nicht natürliche Sensibilisierung (etwa durch Bluttransfusionen, Schwangerschaften) gebildet wurden. Bei der laborklinischen Untersuchung zeigt sich, dass die im Serum eventuell vorhandenen irregulären Antikörper auf der Oberfläche von sogenannten Testerythrozyten binden können. Handelt es sich dabei um irreguläre Antikörper der Immunglobulinen der Klasse IgM, so wird es bereits auf dieser Stufe zu einer Agglutination kommen. Zum Nachweis von irregulären Antikörpern der Immunglobulinen der Klasse IgG wird zusätzlich ein Coombs-Serum zugegeben (indirekter Coombstest). Kommt es auf dieser Stufe zu einer Agglutination, so gelten irreguläre Antikörper der Klasse IgG als nachgewiesen.

Epidemiologie

In Europa sind etwa 15 % aller Menschen Rh-negativ (dd, immer homozygot), 50 % heterozygot (Dd) und die übrigen 35 % homozygot Rhesus-positiv (DD). Daraus ergibt sich – in Verbindung mit der dominanten Vererbung des Rhesusfaktors (Rh-positiv) – bei etwa jeder zehnten Schwangerschaft eine Konstellation, bei der die Mutter Rh-negativ und der Fetus Rh-positiv ist. <ref name="roos">R. Roos et. al.: Checkliste Neonatologie. Das Neo-ABC. Stuttgart 2000, ISBN 3-13-125051-8.</ref>

• Wenn die Mutter Rh-negativ ist und der Vater homozygot Rhesus-positiv, dann ist jeder Fetus heterozygot Rh-positiv.
• Wenn die Mutter Rh-negativ ist und der Vater heterozygot Rhesus-positiv, dann ist der Fetus mit 50%iger Wahrscheinlichkeit heterozygot Rh-positiv und mit 50%iger Wahrscheinlichkeit Rh-negativ.

Pathogenese

Der Rhesusfaktor wird dominant vererbt, deshalb ist das Blutgruppenmerkmal rhesus-negativ mit rund 15 % Anteil der Bevölkerung relativ selten. Die Erythrozyten Rhesus-positiver Menschen tragen auf ihrer Oberfläche ein „D-Antigen“ (Rhesusfaktor „D“). Rhesus-negative Menschen haben dieses Antigen nicht. Die Antikörper gegen den Rhesusfaktor D werden bei Menschen ohne diesen Faktor nur dann gebildet, wenn sie mit ihm in Berührung kommen, d.h. wenn Rhesus-positive Blutbestandteile (Erythrozyten und Bestandteile) eines Menschen in den Blutkreislauf einer anderen Rhesus-negativen Person gelangen.

Das kann bei Bluttransfusionen geschehen oder unter bestimmten Voraussetzungen in der Schwangerschaft oder bei der Geburt. Rh-positives Blut wird Rh-negativen Personen heute üblicherweise nur noch im Notfall (Nicht Vorhandensein geeigneter Konserven) transfundiert. Normalerweise sind die Blutkreisläufe von Mutter und Kind in der Schwangerschaft durch die Plazentaschranke voneinander getrennt. Diese verhindert, dass Blutzellen des Kindes in den mütterlichen Kreislauf (oder umgekehrt) gelangen. Ist dies dennoch der Fall, etwa bei invasiven, vorgeburtlichenen Eingriffen in der Gebärmutter und/oder am Kind, oder z. B. im Fall einer Verletzung des Kindes, der Nabelschnur oder der Plazenta bei der Geburt – Bedingung ist jeweils Einbringung des kindlichen Blutes in den mütterlichen Blutkreislauf – kann die Mutter sensibilisiert werden und Antikörper gegen das Rhesus-Antigen des Kindes bilden. Weiterhin vermutet man als Ursache sogenannte Mikrotraumata bzw. pathologische Öffnungsvorgänge der Plazenta<ref>Mikrochimerismus im Pankreas von Diabetikern – Krankheitsursache oder Therapieansatz? In: Ärzteblatt. 23. Januar 2007.</ref>.

Je nach Art und Umfang der Invasivität des Eingriffs erheblich wahrscheinlicher ist eine Sensibilisierung bei induziertem Abort bzw. Schwangerschaftsabbruch und durch sonstige invasive Eingriffe in die Gebärmutter, etwa im Rahmen der Pränataldiagnostik die Chorionzottenbiopsie (CVS); Amniozentese (AC) und die Nabelschnurpunktion. Dies trifft auch für Bauchverletzungen in der Schwangerschaft; Blutungen des Mutterkuchens; Einnistungen der Keimzelle außerhalb Gebärmutter; Fehlgeburten sowie ggf. vorgenommene Ausschabungen und bei Rhesusfaktor-unverträglichen, verabreichten Bluttransfusionen zu. Das Risiko für die Einleitung einer Bildung von Antikörpern und Immunisierung steigt dabei je nach Umfang der Invasivität bzw. dem Verletzungs- und Blutungsrisiko oder der Menge des in den Blutkreislauf eingebrachten Blutes (s. Häufigkeit bei Rh-negativen Schwangeren).

Der Zusammenhang zwischen einerseits dem erfolgten Nachweis von Beta-Zellen mit dem Erbgut der Mutter der Testpersonen in der Bauchspeicheldrüse<ref>Mikrochimerismus im Pankreas von Diabetikern – Krankheitsursache oder Therapieansatz? In: Ärzteblatt. 23. Januar 2007.</ref> (sogenanntem Mikrochimärismus), und andererseits dem bei ehemals per Kaiserschnitt entbundenen Personen signifikant erhöhtem Auftreten der Autoimmunerkrankung Diabetes mellitus Typ 1 <ref>Kaiserschnitt erhöht bei Kindern Diabetesrisiko. In: Ärztezeitung. 12. März 2012.</ref> lässt darauf schließen, dass es während der Schnittentbindungen demnach häufiger zur Kontamination des kindlichen Blutkreislaufs mit Körperzellen der Mutter kommt.

Tritt der Fall einer Immunisierung der Mutter bereits innerhalb der ersten Schwangerschaft ein, dann geschieht sie relativ langsam und führt bei der ersten Schwangerschaft üblicherweise noch nicht zu Problemen. Ist die Mutter jedoch vom ersten Kind „sensibilisiert“, das heißt ihr Immunsystem hat Gedächtniszellen gebildet, dann kann erneuter Blutkontakt in der nächsten Schwangerschaft mit einem Rhesus-positiven Kind sehr schnell zur Bildung von Antikörpern bei der Mutter führen (Boosterung). Diese D-Antikörper können im Gegensatz zu den Erythrozyten als Immunglobuline vom Typ G in leicht durch die Plazentaschranke in den Blutkreislauf des Kindes übertreten (IgG-Immunglobuline; nach T-Zell-Hilfe und Immunglobulinklassenwechsel der Anti-D-Antikörper von IgM zu IgG). Sie binden an die Rh-positiven Erythrozyten-Antigene des Kindes. Solche mit Antikörpern der Mutter beladenen Erythrozyten des Kindes werden in dessen Milz vorzeitig abgebaut. Es kommt beim Kind - mehr oder weniger ausgeprägt - zu einer hämolytischen Anämie.

Zunächst führt die Hämolyse der Erythrozyten beim Kind kompensatorisch zu einer gesteigerten Neubildung von Blutzellen, auch außerhalb des Knochenmarks (extramedulläre Blutbildung), in Leber und Milz. Je nach Schweregrad kann es zu Hypoxie und Azidose, verminderter Albuminsynthese, und in einem Teil der Fälle zu Ödemen und Pleuraergüssen kommen. Dieses vorgeburtliche Bild eines Morbus haemolyticus fetalis, nach der Geburt als Morbus haemolyticus neonatorum (MHN) bezeichnet, kann im Vollbild zu einem Hydrops fetalis und damit schlimmstenfalls zu Missbildungen oder zum Tod des Kindes führen (siehe Therapie). Der Schweregrad eines Morbus haemolyticus neonatorum ist aus immunhämatologischer Sicht im Wesentlichen abhängig von der Konzentration der mütterlichen Antikörper, dem Anteil der die Plazenta passierenden IgG-Antikörper und deren Subklassenverteilung sowie der Antigendichte und -verteilung auf dem kindlichen Gewebe. Daraus wiederum folgt der Grad der Hämolyse. Ob gesundheitliche Folgen für das Kind entstehen, hängt vom Zeitpunkt und Grad der Hämolyse ab, weiterhin davon, ob diese ausreichend kompensiert werden kann (Schwangerschaftsmonat, Konstitution und Gesundheitszustand des Kindes) und drittens - falls erforderlich - von den eingeleiteten therapeutischen Maßnahmen (s. Symptomatik und Therapie).

Eine weitere Form der mütterlichen Unverträglichkeit gegen Blutzellen des ungeborenen Kindes stellen die fetalen und neonatalen Alloimmun–Thrombozytopenien (F/NAIT) und -Neutropenien (F/NAIN) dar, bei denen kindliche Blutplättchen oder weiße Blutzellen zerstört werden.

Häufigkeit bei Rh-negativen Schwangeren

Die Auswertung zahlreicher Studien aus der Zeit vor Einführung der Anti-D-Prophylaxe (Rhesusprophylaxe) ergibt, dass zwischen 1,96 (3/153) und 13,39 % (15/112) der Frauen in den Kontrollgruppen immunisiert wurden, woraus sich insgesamt eine durchschnittliche Immunisierungsrate von 7,5 % ergibt.<ref>Ascari WQ, Allen AE, Baker WJ, et al: Rho(D) immune globulin (human) evaluation in women at risk of Rh immunization. In: JAMA 205(1): S. 1–4, 1968.</ref> <ref>Bishop GJ, Krieger VI: One millilitre injections of RHo(D) immune globulin in prevention of Rh immunization. A further report on the clinical trial. In: Medical Journal of Australia. 2: S. 171–174, 1969</ref><ref>Clarke CA, Donohoe WTA, Finn R, et al.: Prevention of Rh haemolytic disease: final results of the ‘high risk’ clinical trial. In: Br Med J. 2(5762): 607–609, 1971.</ref><ref>Chown B, Duff A, James J, et al.: Prevention of Primary Rh Immunization: First report of the Western Canadian Trial. In: Canadian Medical Association Journal. 100: 1021–24, 1969.</ref><ref>Dudok de Wit C, Borst-Eilers E, Weerdt CHM, et al.: Prevention of Rh immunization. A controlled trial with a comparatively low dose of anti-D immunoglobulin. In: BMJ 211 (4): S. 477–479, 1968.</ref><ref>Robertson JG, Holmes CM: A clincal trial of anti-Rho(D) immunoglobulin in the prevention of Rho (D) immunization. In: Journal of Obstetrics an Gynaecology of the British Commonwealth. 76: S. 252–259, 1969.</ref><ref>Stenchever MA, Davies IJ, Weisman R, et al.: Rho(D) immunoglobulin. A double blind clincal trial. In: AJOG 106 (2): S. 316–317, 1970.</ref><ref>White CA, Visscher RD, Visscher HC, et al.: Rho(D) immune prophylaxis: A double blind cooperative study. In: O&G 36 (3): S. 341–346, 1970.</ref><ref>Woodrow JC, Clarke CA, McConnell RB, et al.: Prevention of Rh-haemolytic disease. Results of the Liverpool ‘low risk’ clinical trial. In: BMJ 2: S. 610–612, 1971.</ref> Bezogen auf die Häufigkeit des Morbus Haemolyticus Neonatorium (MHN) fand sich dieses Krankheitsbild vor Einführung der Anti-D-Prophylaxe (Rhesusprophylaxe) lt. Seltsam et al. bei 0,6 % aller Schwangerschaften, von denen 60 % therapiebedürftig waren und 12 % tödlich endeten. <ref>Axel Seltsam; Tobias J. Legler; Eduard K. Petershofen: Rhesus-D-Diagnostik in der Schwangerschaft (PDF) In: Hämotherapie. Ausgabe 7/2006, S. 3.</ref>

Die o.g. Zahlen umfassen auch diejenigen Frauen, bei denen zuvor - ggf. mehrfach – Invasiveingriffe wie induzierter Abort, Verletzungen, Blutungen, Extrauteringraviditäten, inkompatible Bluttransfusionen etc. erfolgten. Eine Anti-D-Prophylaxe für (bis 1976 illegale und deshalb quantitativ und qualitativ unbekannte) Schwangerschaftsabbrüche und andere Invasiveingriffe, Verletzungen, nach Verabreichung Rh-inkompatibler Bluttransfusionen etc. - d.h. Indikationen, in denen diese heute erfolgt – (s. Prophylaxe) stand damals nicht zur Verfügung.

Prophylaxe mit Anti-D Immunglobulin

Das gegen den unter Pathogenese beschriebenen Immunisierungsvorgang und seine Folgen präventiv verabreichte Medikament ist ein Blutprodukt. Es wird als „Anti D“ bzw. „Anti-D-Prophylaxe“ bezeichnet, als „Wirkstoff“ sind Anti-D- bzw. Rhesusfaktor-Antikörper (humanes Anti-D-Immunglobulin) enthalten.

Bluttransfusionen mit Rh-positivem Blut an Rh-negative Personen erfolgen heute üblicherweise nur noch im Notfall (Nicht Vorhandensein geeigneter Konserven). In diesem Fall werden deutlich höhere Dosen der Anti-D-Prophylaxe verabreicht, als sie bei Schwangeren üblich sind.

Eine Blutgruppenbestimmung in der Frühschwangerschaft gehört zu den üblichen Schwangerschaftsvorsorgemaßnahmen. Alle Rh-negativen Mütter erhalten vorbeugend in der 28. Schwangerschaftswoche und spätestens 72 Stunden nach der Geburt eines Rhesus-positiven Kindes eine Gabe von Rhesusfaktor-Antikörpern (Anti-D-Immunglobulin). Eine Antikörperbildung bleibt so aus und Folgeschwangerschaften sind nicht gefährdet.

Eine Anti-D-Prophylaxe erfolgt bei Rh-negativen Schwangeren ebenfalls vor invasiven Eingriffen in die Gebärmutter, u.a. im Rahmen der Pränataldiagnostik oder nach erfolgten Verletzungen. Dazu gehören

• induzierter Abort bzw. Schwangerschaftsabbruch;
• die Chorionzottenbiopsie (CVS);
• Fruchtwasserpunktion (Amniozentese; AC);
• Nabelschnurpunktion;
• Bauchverletzungen in der Schwangerschaft;
• Blutungen des Mutterkuchens;
• Einnistungen der Keimzelle außerhalb der Gebärmutter;
• Fehlgeburten sowie ggf. vorgenommene Ausschabungen;
• manuelle Veränderungen der Lage des Kindes in der Gebärmutter (äußere Wendung);
• bei Rhesusfaktor-unverträglichen, verabreichten Bluttransfusionen.

Daneben werden in der Schwangerschaft auch Antikörper-Suchtests durchgeführt, mit denen auch Rhesus-Antikörper nachgewiesen werden. Steigt deren Konzentration während der Schwangerschaft an oder zeigt der Fetus im Ultraschall schon Zeichen eines beginnenden Hydrops, kann gegebenenfalls schon eine intrauterine Bluttransfusion vorgenommen werden.

Wirkungsweise und Wirksamkeit

Auch wenn diesbezüglich Hypothesen kursieren, ist lt. Herstellerangaben „der Wirkungsmechanismus, wodurch das Anti-D Immunglobulin die Immunisierung durch Rh(D) positive Erythrozyten unterdrückt, (…) nicht bekannt.“ Betreffend der Wirksamkeit könne „eine passive Immunisierung mit spezifischen IgG Antikörpern gegen das Rh(D) Antigen (…) in > 99 % der Fälle verhindern, dass die Rh(D)-negative Mutter aktiv immunisiert wird.“ Das jedoch unter der „Voraussetzung (…) dass eine ausreichende Dosis früh genug nach Exposition mit fetalen Rh(D)-positiven Erythrozyten verabreicht wird.“<ref>Gebrauchs- und Fachinformation Rhophylac 300 unter 5.1: Pharmakodynamische Eigenschaften (PDF)</ref> Studien zur Wirksamkeit sind von den Herstellern bisher nicht veröffentlicht worden.

Kritik an der Anti-D Prophylaxe

Von Kritikern wird die pauschale Anwendung der Anti-D Immunglobuline bei Rh-negativen Schwangeren kritisiert. Es wird festgestellt, dass mit der allgemeinen Einführung und allgemeinen Gabe der Anti-D Prophylaxe an Rh-negative Schwangere eine Erforschung der Ursachen einer Immunisierung mit Anti-D bis heute ausblieb bzw. mangels Interesse unterlassen wurde. Das, obwohl über 90 % der Rh-negativen, mit Rh-positivem Kind Schwangeren (s. Häufigkeit bei Rh-negativen Schwangeren) natürlicherweise, d.h. auch ohne Gabe der Anti-D-Prophylaxe, keine Antikörper entwickeln und die Gabe dieser Blutprodukte (Anti-D Immunglobulin) nicht ohne Risiken ist.<ref>Gebrauchs- und Fachinformation zum Produkt Rhophylac 300 der Firma CSL Behring (PDF) </ref> Es ist unbekannt, in welchem Maß Schwangerschafts- oder Geburtsbedingte Faktoren, insbesondere vorgeburtliche invasive Eingriffe, den Grad der Wahrscheinlichkeit einer Immunisierung beeinflussen. Dass deren Wahrscheinlichkeit durch solche Invasiveingriffe erhöht wird, ist dagegen seit langem bekannt,<ref>Lachman E, Hingley SM, Bates G, et al.: Detection and measurement of fetomaternal haemorrhage: serum alpha-fetoprotein and the Kleihauer technique. In: Br Med J. 240(1): S. 1377–79, 1977.</ref> worauf die Festlegung zahlreicher Indikationen für die präventive Gabe der Anti-D Prophylaxe (s. Prophylaxe) basiert.

Symptomatik

Aufgrund der verbesserten Vorsorgemaßnahmen haben etwa die Hälfte der Neugeborenen mit einer Rhesusunverträglichkeit bei nachgewiesenen Rhesusantikörpern nur eine milde Hämolyse mit leichtem Neugeborenenikterus<ref name="roos" />. Der andere Teil hat in der Regel eine deutlichere Anämie und aufgrund der kompensatorisch gesteigerten Blutbildung außerhalb des Knochenmarks eine vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie). Der Ikterus verläuft entsprechend schwerer, die Kinder kommen oft schon gelb zur Welt (Ikterus gravis et praecox). Generalisierte Wassereinlagerungen (Ödeme) und Ergüsse in Brust- und Bauchhöhle (Pleuraerguss und Aszites) finden sich beim Vollbild des Hydrops fetalis.

Diagnostik

Für die Diagnostik entscheidend ist eine Blutgruppenbestimmung von Mutter und Kind. Zum Nachweis plazentagängiger IgG-Antikörper im mütterlichen Serum dient der indirekte Coombs-Test, wohingegen mit dem direkten Coombs-Test Antikörper auf den Erythrozyten des Kindes nachgewiesen werden. Zur Einschätzung des Schweregrades und der Planung der weiteren Behandlung ist außerdem die Bestimmung eines Blutbild des Kindes, verschiedener Hämolyse-Parameter (LDH, Retikulozyten) sowie des Bilirubin erforderlich.

Therapie

Bei der Hälfte der Kinder mit milden Symptomen ist keine Therapie nötig oder es reicht eine Phototherapie. In schweren Verläufen muss aber möglicherweise eine Blutaustauschtransfusion durchgeführt werden. Der Hydrops fetalis ist für den Neonatologen immer ein Notfall, der eine Vielfalt von intensivmedizinischen Maßnahmen schon im Kreißsaal nach sich zieht. In der Regel müssen die Kinder sofort intubiert und künstlich beatmet werden, erhalten sofort Bluttransfusionen und die Ergüsse in Brust- und Bauchhöhle werden zur Entlastung punktiert.

Einzelnachweise

<references />