Nebenwirkung

Eine Nebenwirkung (NW) ist eine neben der beabsichtigten Hauptwirkung eines Arzneimittels auftretende Wirkung. Synonym wird in Lehrbüchern der Begriff unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) verwendet.<ref name="MAW91">Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Korting: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 91 f.</ref><ref>Nebenwirkung im Roche Online-Lexikon, eingesehen 24. April 2009.</ref>

Nach der gesetzlichen Definition sind Nebenwirkungen schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel,<ref>Z. B. § 4 Arzneimittelgesetz; Richtlinie 2001/83/EG Artikel 1 (11).</ref> die bei Tierarzneimitteln allerdings eingeschränkt sind auf solche, die bei einem bestimmungsgemäßen Gebrauch auftreten. Die weiter gefasste Definition im Humarzneimittelrecht hingegen berücksichtigt darüber hinaus auch unerwünschte Wirkungen, die nach Medikationsfehlern (z. B. Überdosierung, falsche Anwendungsart), off-label-Anwendung oder Arzneimittelmissbrauch – also einer nicht bestimmungsgemäßen Anwendung – auftreten: auch sie sollen aus Gründen der Arzneimittelsicherheit erfasst und an die Arzneimittelbehörde gemeldet werden. Die Darstellung der Nebenwirkungen im Beipackzettel ist beschränkt auf die nach bestimmungsgemäßem Gebrauch beobachteten.

In manchen Fällen können die neben der Hauptwirkung auftretenden Wirkungen auch einen positiven Effekt auf ein Krankheitsgeschehen haben.<ref name="MAW91" />

Die Wirkung und den Wirkmechanismus untersucht die Pharmakodynamik.

Einteilung

Man kann Nebenwirkungen unterteilen in:

• Arzneistofftypische und dosisabhängige Nebenwirkungen (meist mit der Hauptwirkung verwandt)
• Dosisunabhängige Nebenwirkungen (etwa Überempfindlichkeitsreaktionen).

Je nach Schwere der Erkrankung müssen der Arzt sowie der Patient selbst abwägen, ob sich das Risiko der Nebenwirkungen mit dem Nutzen des Medikamentes aufwiegen lässt.

Zuweilen können Nebenwirkungen erwünschte Effekte haben. Beispielsweise ist die zellwachstumshemmende (antiproliferative) Wirkung der Glucocorticoide bei Patienten mit Psoriasis gewünscht, da einer Schuppenbildung entgegengewirkt wird. Bei Patienten mit einem endogenen Ekzem ist diese Wirkung unerwünscht, da sie zu einem Dünnerwerden (Atrophie) der Haut führt.<ref name="MAW91" />

Unter dem Aspekt der Pharmakovigilanz bedeutsam ist die Klassifizierung in

• Unvorhergesehene Nebenwirkungen: solche sind zuvor noch nicht beobachtet worden und daher nicht in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) beschrieben.
• Schwerwiegende Nebenwirkungen: solche, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder sich in einer angeborenen Fehlbildung (kongenitale Anomalie) bzw. einem Geburtsfehler äußern. In klinischen Studien wird auch der Begriff „Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ verwendet.

Für sie gelten besondere Dokumentations- und Meldepflichten.<ref>§ 63b, § 63c dArzneimittelgesetz</ref><ref>§ 12, § 13, § 1 GCP-Verordnung.</ref>

Es wird geschätzt, dass in der EU jährlich fast 200.000 Menschen an Arzneimittel-Nebenwirkungen sterben. Das europäische Parlament beschloss deshalb 2010 Verbesserungen der Patienteninformation (zum Beispiel Beipackzettel).

Arzneimittelsicherheit

Pharmaunternehmen sind verpflichtet, alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen eines Medikaments, unabhängig von seiner Kausalität, zu sammeln, auszuwerten und ggf. in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (in Deutschland: Fachinformation) sowie im Beipackzettel anzugeben. Gemäß § 84 Arzneimittelgesetz (AMG) haftet der Hersteller für alle nicht in diesen Produktinformationen angegebenen Nebenwirkungen.

Stellt ein Patient nach der Anwendung eines Medikamentes unerwünschte Veränderungen fest, sollte er dies unbedingt seinem Arzt oder Apotheker mitteilen. Dieser meldet die Nebenwirkung (auch Verdachtsfälle) an die Arzneimittelkommission oder die zuständige Bundesbehörde. Patienten sollten das Medikament niemals eigenmächtig absetzen oder die festgelegte Dosis ändern.

In Großbritannien können Patienten unerwünschte Nebenwirkungen mit der Yellow Card direkt der Arzneimittel-Kontrollbehörde Medicines and Healthcare products Regulatory Agency melden.<ref>http://yellowcard.mhra.gov.uk/.</ref>

Das Spektrum möglicher Nebenwirkungen von Medikamenten reicht von relativ harmlosen Begleiterscheinungen (z. B. Müdigkeit) bis hin zu Wirkungen, deren Schaden den Nutzeffekt des Medikamentes übersteigt. Eine große Zahl an schwersten unerwünschten Arzneimittelwirkungen trat in den 1960er Jahren nach Einnahme des Schlafmittels Thalidomid (Contergan^®) in der Schwangerschaft auf, das schwere körperliche Fehlbildungen des Embryos verursachte und deshalb vom Markt genommen werden musste. Weitere schwere Fälle waren die Rheumamittel Coxigon^® (1982) und Vioxx^® (2004), 1983 das Schmerzmittel Zomax^® (deutscher Vertrieb: Cilag GmbH), letzteres mit fünf Todesfällen in den USA, und der Blutfettsenker Lipobay^® (2001). Abgesehen von der Seltenheit einer Nebenwirkung kommen auch Faktoren wie unterschiedliche Patientengruppen oder -risiken, die erst beim breiten Einsatz mit dem Präparat in Berührung kommen, als Erklärung hierfür in Frage.

Beschreibung der Nebenwirkungen in der Produktinformation

Die Beschreibung des Auftretens von Nebenwirkungen ist hinsichtlich der Benennung, Strukturierung und Häufigkeitsangaben einheitlich festgelegt (Terminologie, Organklassensystem und Häufigkeitsdefinition nach MedDRA). Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen basieren auf folgenden Kategorien:<ref>Text für die Packungsbeilage nach: Wie sollen die Häufigkeiten für Nebenwirkungen in der Produktinformation angegeben werden?, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, vom 27. April 2007. Abgerufen am 14. Februar 2012.</ref>

• Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10 (> 10 %)
• Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100 (1 – 10 %)
• Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000 (0,1 – 1 %)
• Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000 (0,01 – 0,1 %)
• Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000 (< 0,01 %)
• Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen machen sich erst ab einer höheren Zahl von Anwendungen (Einnahmedauer, Patientenzahl) bemerkbar. Aus statistischen Gründen müssen zum Beispiel für Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 1:1 Million etwa sechs Millionen Anwendungen beobachtet werden. Dadurch besteht bei neuen oder wenig verbreiteten Arzneimitteln ein erhöhtes Risiko für bis dahin unbekannte Nebenwirkungen.

Datenbank des BfArM / Meldung von Verdachtsfällen

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bietet seit April 2013 einen Online-Zugang zu seiner Datenbank mit Verdachtsmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen an. Mit dem Internetangebot steht Ärzten und Patienten eine Möglichkeit offen, sich vertieft über Arzneimittelrisiken zu informieren.<ref>Transparenz bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen: Datenbank mit Verdachtsmeldungen jetzt öffentlich zugänglich PM des BfArM vom 23. April 2013.</ref> Für die Meldung von Verdachtsfällen findet man auf der Internetseite der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) einen Berichtsbogen, der auch regelmäßig im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt wird. Es besteht auch die Möglichkeit, einen UAW-Verdachtsfall online zu melden.<ref>Datenbank des BfArM mit Verdachtsmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen jetzt öffentlich zugänglich Drug Safety Mail 2013-22 der AKdÄ vom 23. April 2013.</ref>

Gesellschaftliche Bedeutung

Jeder zweite Todesfall durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen wäre vermeidbar.

Überträgt man die Daten einer Studie aus Norwegen auf Deutschland, so sterben jedes Jahr mehr als 50.000 Menschen an unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die prospektive norwegische Studie an einer dortigen Klinik ergab, dass mehr als 18 % der dort innerhalb von zwei Jahren aufgetretenen Todesfälle durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt waren und dass ohne Autopsie gerade mal 8 von 133 durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingten Todesfälle auch als solche erkannt wurden.<ref>Abgewandelt zitiert nach Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, ifap@PRAXIS, 2007, dort zitiert nach Sonja Böhm, Einführungspressekonferenz i:fox (R), 1. August 2006, Berlin, Veranstalter: ifap GmbH.</ref> Volkswirtschaftlicher Schaden eines (Unfall-)Toten beträgt nach EU-Berechnungen etwa eine Million Euro.<ref>Zitiert nach Eine Frage des Überlebens, Süddeutsche Zeitung, 16. Januar 2007, S. V2/2.</ref> Eine Auswertung von 3664 Klinikeinweisungen durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen zwischen 2000 und 2006 stellte Petra Thürmann vom Lehrstuhl für klinische Pharmakologie der Universität Witten/Herdecke vor. 530 der UAW waren durch Insuline und deren Analoga verursacht, 446 durch NSAR, 437 durch Phenprocoumon, 316 durch Digitalis (90 % durch Digitoxin), 285 durch Beta-Blocker, 267 durch orale Antidiabetika und 262 durch Diuretika. 59 % der UAW traten bei Patienten über 70 Jahre auf.<ref>Abgewandelt zitiert nach Analyse der Pharmakovigilanz-Daten, Ärzte Zeitung, 17. Januar 2007, S. 4.</ref>

2003 berichtete Jürgen C. Frölich, damals Leiter der Pharmakologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) von 58.000 Toten, die jährlich in Deutschland durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen ums Leben kämen.<ref>J.U. Schnurrer, J. C. Frölich: "Zur Häufigkeit und Vermeidbarkeit von tödlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen", Der Internist 2003 - 44: 889-895, Springer Link, abgerufen am 25. Februar 2015.</ref><ref>Schnurrer JU, Frölich JC: [Incidence and prevention of lethal undesirable drug effects.] Internist (Berl). Jul 2003, 44(7): 889-95. [Article in German], Pubmed.gov, abgerufen am 24. Februar 2015.</ref> Diese Zahl beziehe sich jedoch nur auf die „internistischen Abteilungen“ und sei deshalb „ein kleiner Teil von allen Krankenhausaufnahmen, die stattfinden“ und weiterhin „ein kleiner Teil von allen Todesfällen, die durch Arzneimittel tatsächlich stattfinden“, so Frölich unter anderem 2004 in der SWR-Dokumentation "Tödliche Pillen".

Die gesetzlichen Krankenversicherungen wendeten 2006 fast 125 Millionen Euro für die Behandlung gastrointestinaler Nebenwirkungen der NSAR auf. Geschätzt 1100 bis 2200 Menschen sterben in Deutschland jährlich an gastrointestinalen Komplikationen. Die Dunkelziffer dürfte deutlich höher liegen.<ref>Zitiert nach Reduziert den Schmerz, schont die Organe, Der Allgemeinarzt 9/2007, S. 39.</ref><ref>Zitiert nach tNSAR versus Coxibe: Was ist gesichert? – Rund 2200 Tote jährlich durch Komplikationen im GI-Trakt, Ärztliche Praxis, 22, 29. Mai 2007, S. 8.</ref>

Gegenwärtig geht man davon aus, dass bei etwa fünf Prozent der medikamentös behandelten Patienten UAW auftreten und dass bei etwa drei bis sechs Prozent aller Patienten, die auf internistischen Stationen aufgenommen werden (geschätzt 50.000–300.000), eine UAW-Ursache für diese Aufnahme ist. Etwa 2,3 % der aufgenommenen Patienten versterben als direkte Auswirkung der UAW. Unerwünschte Wirkungen waren somit für den Tod von 0,15 % der im Krankenhaus behandelten Patienten verantwortlich (0,1 bis 0,2 %). 49,6 % der tödlichen UAWs wurden mit einer inkorrekten Anwendung der Arzneimittel begründet.

Neben der Belastung für die Patienten durch UAW ist auch die ökonomische Belastung für das Versorgungssystem erheblich: Für Deutschland wurden die Kosten für UAW-induzierte Krankenhausbehandlungen auf 350 bis 400 Millionen € jährlich geschätzt, die Kosten können fünf bis neun Prozent der Gesamtkrankenhauskosten ausmachen.<ref>Sachverständigenrat für die Entwicklung des Gesundheitswesens, Gutachten, BMG 2007 (PDF).</ref>

Laut der Resultate einer prospektiven Beobachtungsstudie ist jede 16. stationäre Patientenbehandlung Folge einer Arzneimittelnebenwirkung.<ref>BMJ 2004; 329: S. 15–19.</ref> Jedes Jahr ergäben sich daher Kosten von umgerechnet über 700 Millionen Euro für den National Health Service (NHS) in Großbritannien. Ein Forscherteam um Munir Pirmohamed von der University of Liverpool wertete die Aufnahmedaten von 18.820 Patienten über 16 Jahre aus, die im Laufe eines halben Jahres in zwei Kliniken behandelt wurden. Die Autoren versuchten, alle Fälle zu erkennen, in denen eine Arzneimittelnebenwirkung die definitive, wahrscheinliche oder mögliche Ursache der Klinikaufnahme war. Dieser Zusammenhang wurde bei 1225 Patienten gesehen, was einer Prävalenz von 6,5 % entspricht. Entsprechende Ergebnisse gingen laut ihrer Darstellung auch aus früheren Untersuchungen zur gleichen Fragestellung hervor.<ref>Nach: An Medikamenten sterben noch immer zu viele Menschen, Telepolis, 14. Juli 2004, Heise Zeitschriftenverlag [1].</ref>

Insbesondere bei älteren Patienten ist das Risiko für UAW hoch. Aus diesem Grund erstellte der US-amerikanische Geriater Mark Beers 1991 eine Auflistung von Medikamenten, die über 65-jährigen Patienten nicht verordnet werden sollten, die sogenannte Beers-Liste.<ref>D. M. Fick et al.: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Archives of Internal Medicine, Dezember 2003, 8-22; 163 (22): 2716–2724</ref>

Nebenwirkung wird zur Hauptwirkung

Nebenwirkungen können auch durchaus zur Hauptwirkung bzw. Indikation werden. Der Arzneistoff Sildenafil wurde zum Beispiel ursprünglich als Blutdrucksenker entwickelt, wozu er sich als wenig geeignet erwies. Dafür zeigte er „Neben“wirkungen ganz anderer Natur, die zur neuen Hauptwirkung wurden: Sildenafil kam 1998 als Viagra^® zunächst zur Behandlung der erektilen Dysfunktion („Potenzmittel“) auf den Markt – die Wirkung auf den Blutdruck wurde zur unerwünschten Nebenwirkung. 2005 folgte die Zulassung als Revatio^® für die Behandlung eines abnormal hohen Blutdrucks in den Lungenarterien (Pulmonale Hypertonie).

Siehe auch

• Arzneimittelzulassung
• Pharmakoepidemiologie
• Pharmakovigilanz
• Stufenplanverfahren (Arzneimittelgesetz)

Literatur

• Christian Bénichou: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, übersetzt aus dem Französischen (Originaltitel: Guide pratique de pharmacovigilance), Urban & Schwarzenberg, München/Wien/Baltimore 1997, ISBN 3-541-18841-3
• Ellen Weber: Taschenbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen 2. Aufl., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1988, ISBN 3-437-00481-6
• Side Effects of Drugs Annual, ISBN 978-0-444-52767-7 (seit 30 Jahren vom Elsevier-Verlag herausgegeben) Webseite.
• Harry Stötzer, Hasso Stötzer: Erkrankungen durch Arzneimittel, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/Jena/Lübeck/Ulm 1998, ISBN 3-437-21166-8
• Kaspar Zürcher, Alfred Krebs: Cutaneous Drug Reactions, S. Karger Verlag, 2. Aufl., Basel/Freiburg/New York/ … 1992, ISBN 3-8055-4939-3

Weblinks

• Nebenwirkungsmeldung durch Verbraucher, BfArM
• Die Studie von Munir Pirmohamed et al. (PDF)
• Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
• Krank durch Medikamente – Leiden auf Rezept Artikel in der Süddeutschen Zeitung

Einzelnachweise

<references />en:Adverse effect eu:Albo-ondorio it:Effetto collaterale (medicina) pl:Efekt uboczny zh:不良反应 (医学)