Antibiotikum

Im ursprünglichen Sinne sind Antibiotika (von griech. ἀντί- anti- „gegen“ und βίος bios „Leben“, mit lateinischer Endung') natürlich gebildete, niedermolekulare Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die schon in geringer Konzentration das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. Als Antibiotikum gilt heute im weiteren Sinne aber auch eine Substanz mit antimikrobieller Wirkung, die in der Natur nicht vorkommt und teilsynthetisch, vollsynthetisch oder gentechnisch gewonnen wird.<ref>William Martindale, E. F. James Reynolds u. a. : The Extra Pharmacopoeia. 29th edition, Pharmaceutical Press, London 1989, ISBN 0-85369-210-6, S. 94.</ref><ref name="mutschler">E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M.Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 794.</ref><ref >Roche-online Lexikon Medizin</ref>

Antibiotika und ihre Derivate werden vielfach als Arzneistoffe in der Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet. Nicht zu den Antibiotika zählen Desinfektionsmittel.

Im allgemeinen Sprachgebrauch bezieht sich die Bezeichnung Antibiotika meistens auf Arzneistoffe oder Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten. Zusammen mit Mitteln gegen Infektionskrankheiten durch Protozoen (Antiprotozoika), gegen Pilze (Antimykotika), gegen Viren (Virostatika) und Würmer (Antihelminthika) bilden sie die Gruppe der Therapeutika gegen Infektionskrankheiten (Antiinfektiva).<ref name="mutschler" />

Zum Begriff

Die Bezeichnung Antibiotikum leitet sich von Antibiose ab, einer von Paul Vuillemin 1889 eingeführten Bezeichnung für eine Beziehung zwischen Lebewesen, die für einen der Beteiligten Nachteile mit sich bringt, indem dessen Wachstum und/oder Fortpflanzung gehemmt oder er abgetötet wird.<ref>nach: W. Köhler, H. J. Eggers, B. Fleischer: Medizinische Mikrobiologie. 8. Auflage, Elsevier, München 2001, S. 200.</ref>

Obwohl Antibiose schon lange bekannt ist, gilt als der erste therapeutisch antimikrobiell eingesetzte Stoff das synthetisch hergestellte Arsphenamin. Die Bezeichnung Chemotherapeutikum für chemisch-synthetische antimikrobielle Stoffe stammt aus der Zeit der großtechnischen synthetischen Herstellung der Sulfonamide. Erst später wurde das Penicillin als erster natürlich vorkommender antimikrobieller Wirkstoff in die antibakterielle Therapie eingeführt. Heute bezeichnet man allgemein sowohl Stoffe biologischen Ursprungs (Antibiotika im ursprünglichen Sinn) als auch synthetisch hergestellte Chemotherapeutika als Antibiotika.<ref name="mutschler" />

Außer im chemischen wird inzwischen auch im biologischen Sinn die Definition weiter gefasst. Sie beschränkt den biogenen Ursprung der Antibiotika nicht nur auf Mikroorganismen wie Pilze und Bakterien, sondern umfasst auch Stoffe wie Phytoalexine und Defensine aus höher organisierten Lebewesen wie Pflanzen und Tieren; auch beim Menschen<ref>J.-M. Schröder: Körpereigene Antibiotika schützen Haut und Schleimhaut. In: Pharmazeutische Zeitung. Ausgabe 16 vom 19. April 2010</ref> ist das Vorhandensein körpereigener antibiotisch wirksamer Stoffe bekannt.

Geschichte

Entdeckung und Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte.

Aus einem Schimmelpilz der Gattung Penicillium isolierte Bartolomeo Gosio 1893 Mycophenolsäure, die er sogar kristallin darstellen konnte. Gosio beobachtete, dass er damit das Wachstum des Milzbranderregers behindern konnte. Er veröffentlichte diese Arbeiten 1893 und noch einmal 1896; sie wurden jedoch international nicht wahrgenommen, wohl weil er auf Italienisch schrieb.

Ebenfalls bereits dreißig Jahre vor Alexander Fleming, dem „offiziellen“ Entdecker des Penicillins, schrieb der französische Militärarzt Ernest Duchesne seine Doktorarbeit über die Beobachtung, dass bestimmte Schimmelpilze über antibiotische – also Bakterien abtötende – Eigenschaften verfügen. Er gilt heute als erster Entdecker der antimikrobiellen Wirksamkeit von Schimmelpilzen. Angeregt wurden seine Forschungen durch die Beobachtung, dass die im Militärhospital beschäftigten arabischen Stallknechte die Sättel für die Pferde in einem dunklen, feuchten Raum aufbewahrten, um die Bildung von Schimmelpilzen zu fördern. Auf Duchesnes Frage, warum sie das täten, antworteten die Stallburschen, dadurch würden die Wunden, die durch das Scheuern der Sattel entstünden, schneller abheilen. Daraufhin bereitete Duchesne eine Lösung aus diesen Schimmelpilzen zu und injizierte sie mehreren erkrankten Meerschweinchen. Wie sich herausstellte, genasen alle Versuchstiere nach verabreichter Injektion.

Anschließend studierte Duchesne die Wechselwirkung zwischen Escherichia coli und Penicillium glaucum in einer Reihe penibel durchgeführter Experimente. Dabei stellte sich heraus, dass in einer Kultur, die lediglich diese beiden Spezies enthielt, der Pilz in der Lage war, das Bakterium zu eliminieren. Des Weiteren zeigte sich, dass ein Versuchstier, das mit einem Typhusbazillus in einer normalerweise tödlichen Dosis beimpft wurde, keinerlei Anzeichen einer Erkrankung zeigte, mithin also völlig gesund war – sofern es zuvor ebenfalls mit Penicillium glaucum beimpft worden war (in dieser Hinsicht weichen die Ergebnisse von Duchesne von den Ergebnissen von Fleming ab: der von Fleming entdeckte Stamm Penicillium notatum zeigte bei Typhus keinerlei Effekte).

Seine Doktorarbeit mit dem Titel „Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes” („Untersuchungen zum Überlebenskampf der Mikroorganismen: Der Antagonismus von Schimmelpilzen und Mikroben“), die er im Jahre 1897 zur Erlangung der Doktorwürde einreichte, war die erste wissenschaftliche Arbeit, die sich mit den Möglichkeiten eines therapeutischen Einsatzes von Schimmelpilzen aufgrund deren antimikrobieller Eigenschaften auseinandersetzte. Seinerzeit lehnte das Institut Pasteur die Doktorarbeit des damals völlig Unbekannten und gerade erst 23-Jährigen ab. Duchesne drängte auf mehr Forschungen, aber der Militärdienst hinderte ihn daran, auf diesem Gebiet weitere Aktivitäten zu entfalten. Erst 1949, fünf Jahre, nachdem Alexander Fleming den Nobelpreis erhalten hatte, wurde Duchesne von der französischen Académie de Médecine posthum für seine Verdienste geehrt.

Vielfach wird heute noch das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Arsphenamin als das zuerst entdeckte Antibiotikum der Geschichte angesehen. Sein Wirkungsspektrum war auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrum-Antibiotikum); es ermöglichte dadurch erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden. Als nächstes Antibiotikum wurde dann 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht.

Penicillin als das nächste medizinisch eingesetzte Antibiotikum konnte im Gegensatz zu den vorher genannten Antibiotika nicht chemisch synthetisiert werden, sondern musste durch Mikroorganismen (Pilze) hergestellt werden. Obwohl die antibiotische Wirkung des Schimmelpilzes Penicillium notatum (heute Penicillium chrysogenum) bereits viele Jahre bekannt war, konnte erst 1942 der erste Patient mit Penicillin behandelt werden, da es Schwierigkeiten gab, den Stoff in nennenswerter Menge zu isolieren. Mit dem Penicillin begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika in der Medizin. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung vieler weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und vieler anderer. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.<ref> F. von Nussbaum, M. Brands, B. Hinzen, S. Weigand, D. Häbich: Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance? In Angewandte Chemie. 2006, Vol. 118, Iss. 31, S. 5194–5254. doi:10.1002/ange.200600350; Antibacterial Natural Products in Medicinal Chemistry—Exodus or Revival? In: Angewandte Chemie International Edition. 2006, Vol. 45, Iss. 31, S. 5072–5129, doi:10.1002/anie.200600350</ref>

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum). Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotika. Auch heute noch werden die zahlreichen, medizinisch verwendeten Antibiotika biotechnologisch durch Bakterien wie die Streptomyceten produziert. Eine ebenfalls sehr große Gruppe von Antibiotika sind Semisyntheseprodukte, die also chemisch verändert wurden, sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d. h. man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrensschritt.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht. Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den größten Einzelbereich nach der gesamten Erfassung unseres Arzneimittelverbrauchs. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotikapräparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins 9 %.

Wirkung antibakteriell wirksamer Antibiotika

Man unterscheidet grundsätzlich zwei Arten der Wirkung:

• bakteriostatisch (Bakterien werden an der Vermehrung gehindert, aber nicht abgetötet)
• bakterizid (Bakterien werden abgetötet, etwa durch Bakteriolyse, also Auflösung ihrer Zellwand)

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Bakterienzellen, die in tierischen bzw. menschlichen Zellen nicht vorkommen. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen bekannten Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt ausschließlich in Bakterien vor – kein anderes bekanntes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Die Vielfalt an Bakterien, auf die ein Antibiotikum wirkt, sein Wirkungsspektrum, ist je nach Antibiotikum unterschiedlich breit. Antibiotika, bei denen dieses Wirkungsspektrum sehr breit ist, die also auf eine Vielzahl unterschiedlicher Bakterien wirken, nennt man Breitbandantibiotika.

Nach der chemischen Struktur unterscheidet man verschiedene Antibiotikagruppen:

β-Lactame

β-Lactam-Antibiotika (kurz β-Lactame) binden fest (kovalent) und irreversibel an bestimmte Penicillin-Binde-Proteine (PBP), die zuständig für das Entstehen von Peptidbindungen in dem bakteriellen Zellwandbestandteil Murein sind. Es sind verschiedene solcher PBP, wie etwa die D-Alanin-Transpeptidasen, als Angriffspunkte für β-Lactam-Antibiotika bekannt. Durch die Blockade dieser Enzyme kommt es zur Störung der Mureinbiosynthese, so dass die wichtigen Zellwandbestandteile nicht neu produziert werden können. Aus den entstehenden Läsionen („Löcher“) entsteht eine Instabilität der Zellwand und der hohe osmotische Druck führt zur Lyse und somit zum Absterben der Zelle<ref>Herbert Hof, Rüdiger Dörries: Medizinische Mikrobiologie (Duale Reihe). Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-125315-6, S. 302.</ref>. Unter extremen Bedingungen (Labor) lassen sich regelrecht ‚platzende‘ Bakterienzellen beobachten.

β-Lactam-Antibiotika wirken im Prinzip bakterizid. Typische Vertreter sind Penicilline, Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Für eine feinere Unterteilung sei auf den Artikel β-Lactam-Antibiotika verwiesen.

β-Lactam-Antibiotika werden für bestimmte Anwendungen mit β-Lactamase-Inhibitoren kombiniert. β-Lactamase-Inhibitoren blockieren die von manchen Bakterien gebildeten β-Lactamasen, die β-Lactam-Antibiotika durch Spaltung unwirksam machen würden. Feste Kombinationen sind Clavulansäure + Amoxicillin, Sulbactam + Ampicillin, Tazobactam + Piperacillin.

Glykopeptide

Glykopeptide gehören ebenfalls zu den bakteriolytisch wirkenden Antibiotika. Sie wirken ausschließlich auf grampositive Bakterien. Ähnlich wie β-Lactame hemmen sie die Biosynthese des bakteriellen Zellwandbestandteils Murein (Peptidoglycan), jedoch ist der Wirkungsmechanismus ein anderer. Glykopeptide verhindern durch Komplexierung von endständigen D-Alanyl-D-Alanin-Sequenzen der Peptidoglykane deren Verlängerung und Quervernetzung, indem so die Transglycosylase gehemmt wird.<ref>William Barry Hugo, S. P. Denyer, Norman A. Hodges, S. P. Gorman: Hugo and Russell's pharmaceutical microbiology. John Wiley & Sons, 2004, ISBN 9780632064670, S. 205, online.</ref> In der wachsenden Bakterienzellwand entstehen Perforationen (Löcher), durch die aufgrund des hohen osmotischen Druckunterschiedes unkontrolliert Wasser in die Bakterienzelle einströmt (diffundiert), weswegen diese schließlich platzt. Arzneistoffe aus der Gruppe der Glykopeptide sind beispielsweise Vancomycin und Teicoplanin.

Polyketide

Tetracycline

Tetracycline wirken gegen grampositive und gramnegative Bakterien. Tetracycline hemmen die bakterielle Proteinsynthese, indem sie sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit anlagern und dadurch die Anlagerung der tRNA verhindern. Die Wirkungsweise ist also bakteriostatisch. Die Affinität der Tetracycline zu Bakterienribosomen ist wesentlich größer als zu Säugetierribosomen. Mit mehrwertigen Kationen wie beispielsweise Calciumionen, wie sie insbesondere in Milch und Milchprodukten vorkommen, oder etwa Magnesiumionen (z. B. enthalten in freiverkäuflichen Antazida), bilden Tetracycline Komplexverbindungen und werden schlechter resorbiert.

Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Sie blockieren den Tunnel, durch den neu gebildete Polypeptidketten das Ribosom verlassen. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man Makrolid-Antibiotika auch Translationshemmer nennt. Diese Antibiotika wirken bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin.

Aminoglycosid-Antibiotika

Aminoglycosid-Antibiotika stören ebenfalls die bakterielle Proteinsynthese. Sie lagern sich an die 30 S-Ribosomen an, während die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Diese Antibiotika wirken bakterizid.

Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika wirken in der Zellmembran. Die Transportmechanismen werden hier gestört, weshalb für die Zellfunktion schädliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden. Zu den Polypeptid-Antibiotika gehören die Polymyxine, Bacitracin und Tyrothricin.

Chinolone

Chinolone werden ausschließlich synthetisch hergestellt. Sie gehören hinsichtlich ihres Wirkungsprinzips zu den Gyrasehemmern. Das Enzym DNA-Gyrase ist im Bakterium für das Entdrillen der DNA-Stränge unverzichtbar und führt während der DNA-Replikation zur Verringerung auftretender innermolekularer Spannungen. Durch die Verabreichung von Gyrasehemmern wird dieses Enzym inaktiviert, sodass die DNA nicht mehr entdrillt und folglich nicht repliziert werden kann. Auch von einigen Chinolonen (Ciprofloxacin, Norfloxacin) ist bekannt, dass sie in Gegenwart von mehrwertigen Kationen (z. B. Ca²⁺ aus Milch bzw. Milchprodukten oder Mg²⁺ aus Antazida) schlechter vom Körper aufgenommen werden und schwächer wirken.

Sulfonamide

Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Sie stören die Nucleinsäuresynthese mittels eines Eingriffs in den Folsäurezyklus. Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch.

Einteilung nach dem Wirkmechanismus

Hemmung der Zellwandsynthese

• β-Lactam-Antibiotika:
  • Carbapeneme: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
  • Cephalosporine
  • Monobactame: Aztreonam
  • Penicilline: Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
    • Acylaminopenicilline: Piperacillin, Mezlocillin
    • Aminopenicilline: Ampicillin, Amoxicillin
    • Isoxazolylpenicilline: Flucloxacillin, Methicillin, Oxacillin
  • β-Lactamase-Hemmer: Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam
  • Sultamicillin
• Fosfomycin
• Glycopeptide: Teicoplanin, Vancomycin
• Polypeptide: Bacitracin, Colistin, Gramicidin, Polymyxin B, Tyrothricin, Teixobactin
• Fosmidomycin

Hemmung der Proteinbiosynthese am Ribosom

• Aminoglykoside: Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin
• Chloramphenicol
• Fusidinsäure
• Ketolide: Cethromycin, Narbomycin, Telithromycin
• Lincosamide: Clindamycin, Lincomycin
• Lipopeptide: Daptomycin
• Streptogramine: Dalfopristin, Quinupristin
• Makrolide: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
• Oxazolidinone: Linezolid
• Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin
• Glycylcycline: Tigecyclin

Wirkung auf bakterielle Nukleinsäuren

Gyrasehemmer (Hemmer der DNA-Replikation)

• Fluorchinolone:

Generation 1: Norfloxacin, Enoxacin,

Generation 2: Ciprofloxacin, Ofloxacin

Generation 3: Levofloxacin

Generation 4: Moxifloxacin

• Nitroimidazole: Metronidazol, Tinidazol
• Aminocumarine

Folsäureantagonisten

• Sulfonamide: Sulfadiazin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin
• Diaminopyrimidine: Pyrimethamin, Trimethoprim

Ansamycine (Hemmer der bakteriellen RNA-Polymerase)

• Rifamycine: Rifampicin

Probleme

Nebenwirkungen

In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Hauptnebenwirkungen sind Allergien, die Störung der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe) und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis. Bei der Behandlung mit Breitbandantibiotika kann durch die Störung bzw. Zerstörung der Darmflora die lebensbedrohliche Infektion mit Clostridium difficile ausgelöst werden.<ref>Deutschlandfunk: Wenn Krankenhauskeime Ausgang haben - Resistente Erreger verlassen die Klinik, 2. November 2009.</ref> Insbesondere eine starke und beständige Behandlung kann zu einer nachhaltigen bzw. endgültigen Schädigung der den Darm besiedelnden Mikroorganismen führen.<ref>Joël Doré (INSA): Die Wirkung von Darmbakterien geht über den Verdauungstrakt hinaus. Auf arte.tv, 11. Juni 2012, abgerufen am 16. Juni 2012.</ref> Besonders empfindlich auf Antibiotika reagiert die Darmflora von Kindern bis etwa zum dritten Lebensjahr, da sie in dieser Zeit ihre entscheidende Entwicklungsphase hat.

Selten verursachen Antibiotika auch organtoxische Wirkungen, so etwa Gentamicin Nieren- und Hörschäden. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika. Bei manchen Infektionen wie Syphilis oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer-Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.

Manche Antibiotika verstärken die Wirkung von Koffein erheblich (bis hin zu Herzflattern, Kopfschmerz und Schwindel).<ref>paradisi.de: Kein Kaffee bei Antibiotika-Einnahme. Zugriff am 5. Mai 2011.</ref>

Einige Wissenschaftler vermuten, dass die Änderung des Mikrobioms durch Antibiotika mit chronischen Krankheiten in Zusammenhang steht. <ref>James D. Thacker: The law of unintended consequences and antibiotics. In: Open Journal of Immunology. 02, Nr. 2, 2012, S. 59. doi:10.4236/oji.2012.22007.</ref><ref>Anjelique Schulfer, Martin J. Blaser: Risks of Antibiotic Exposures Early in Life on the Developing Microbiome. In: PLoS Pathogens. 2015. doi:10.1371/journal.ppat.1004903.</ref><ref>Moises Velasquez-Manoff: Gut Microbiome: The Peacekeepers. In: Nature. 2015. doi:10.1038/518S3a.</ref>

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Verschiedene Antibiotika der Tetrazyklin-Gruppe verlieren ihre Wirkung in Kombination mit Milch, Käse, Quark und Joghurt.<ref> Katrin Hoerner: Wechselwirkungen: Unerwünschter Einfluss. - Milch, Joghurt, KäseInteraktionen mit Antibiotika. Auf: focus.de , abgerufen am 8. Juni 2015.</ref><ref>Risiko Nahrungsmittel: Wechselwirkungen mit Medikamenten. Auf: gesundheit.de , Aktualisiert: 25. Mai 2012, abgerufen am 8 Juni 2015.</ref>

Resistenz

Unter Antibiotikaresistenz versteht man die evolvierte Widerstandsfähigkeit von Bakterienstämmen gegen ein Antibiotikum, gegen welches sie normalerweise empfindlich wären. Durch die Vermehrung von Bakterienindividuen, die durch Antibiotika nicht abgetötet oder in ihrem Wachstum gehemmt werden, entstehen resistente Bakterienstämme, deren Behandlung mit einem bestimmten oder gar mehreren Antibiotika unwirksam ist. (Multiresistenz)

Es handelt sich um ein wachsendes Problem. Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Bakterien, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind – 50.000 von ihnen starben daran.<ref>Mediziner warnen vor einem „Post-Antibiotika-Zeitalter“. Auf: heise.de</ref>

Für extreme Fälle werden sog. Reserveantibiotika bereitgestellt, die für normale Therapien nicht eingesetzt werden sollen. Dazu zählen aktuell Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin und Streptogramine (insbesondere Quinupristin und Dalfopristin).

Besondere Anwendungsgebiete

Tierhaltung

Antibiotika werden auch in der Tierhaltung eingesetzt. Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Verwendungen: einerseits als Arzneimittel, die gezielt im Rahmen einer veterinärmedizinischen Behandlung eingesetzt werden. Andererseits die Anwendung von Antibiotika als Wachstums- und Leistungsförderer, die besonders umstritten ist.<ref>Lebensmittelsicherheit und Lebensmittelintoleranzen, Europäisches Informationszentrum für Lebensmittel (EUFIC)</ref> Diese letztgenannte Einsatzart ist in der EU Anfang 2006 verboten worden, nachdem sie bereits 1995 in Dänemark, seit 1997 in Vorarlberg und 1999 in der Schweiz aufgrund einzelstaatlicher Selbstbeschränkungen nicht mehr eingesetzt werden dürfen.<ref>SR 910.1 Bundesgesetz über die Landwirtschaft, Art. 160, Abs. 8</ref>

Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, kann die veterinärmedizinische Behandlung unter Umständen die antibiotische Behandlung des gesamten Bestandes erfordern. Bei dieser Metaphylaxe genannten Anwendung wird ein besonders hoher Selektionsdruck auf die in der Stallung vorhandenen Bakterienstämme hervorgerufen, der nur die wenigen (durch natürliche Mutation normalerweise vorhandenen) resistenten Erreger überleben lässt. Alle empfindlichen Mikroorganismen werden aber abgetötet. Die verbleibenden Erreger bilden dann den resistenten Stamm, wenn sie nicht als Restinfektion durch die Immunreaktion des Tieres oder Menschen abgetötet werden. Dadurch kann das Antibiotikum gegen die bekannten Infektionen unwirksam werden. Resistente Bakterien können dann andere Organismen erreichen und zu erschwerten Krankheitsverläufen bis hin zu Therapieversagen führen. Dadurch haben sich in der Vergangenheit bereits erhöhte Resistenzen gegen Antibiotika bei Tieren und Menschen ereignet. Hauptsächlich gefährdet sind Arbeiter in Schweine- und Geflügelbetrieben.<ref name=health>M. Gilchrist, C. Greko, D. Wallinga, G. Beran, D. Riley, P. Thorne, P.: The Potential Role of Concentrated Animal Feeding Operations in Infectious Disease Epidemics and Antibiotic Resistance. In: Environmental Health Perspectives. 2007, Vol. 115, Iss. 2.</ref> In den USA wird schätzungsweise mindestens dieselbe Menge Antibiotika an Tiere verabreicht, wie an Menschen. Antibiotikaresistente Salmonella-, Campylobacter- und Escherichia coli-Stämme, die humanpathogen sind, werden mit steigender Häufigkeit in großen Geflügel- und Rinderproduktionsbetrieben nachgewiesen.<ref name="Nature">David Tilman, Kenneth G. Cassman, Pamela A. Matson, Rosamond Naylor, Stephen Polasky: Agricultural sustainability and intensive production practices. In: Nature. Nr. 418, 8. August 2002, S. 671-677, doi:10.1038/nature01014</ref>

Molekularbiologische Forschung

Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet. Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt, ob ein Stamm ein bestimmtes Gen trägt, das man dem Bakterium einbauen möchte. Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert. Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt, welches das entsprechende Antibiotikum enthält. Dadurch wird auch ein späterer Verlust des Plasmids signalisiert, da bei dessen Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt.

Verbrauchsstatistik

Seit 1992 haben die klassischen β-Lactame (Penicilline, Aminopenicilline und Cephalosporine) ihre führende Position gemessen in definierten Tagesdosen ausgebaut, während der Anteil der Tetracycline zurückging. Aminopenicilline (überwiegend Amoxicillin) haben dabei die Oralpenicilline praktisch ersetzt.<ref>Ulrich Schwabe et al.: Arzneiverordnungs-Report 2002. aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer, Berlin 2003, ISBN 978-3540436249, S. 132;
Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath, M. Anlauf et al.: Arzneiverordnungs-Report 2010. aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. E-Book, Springer, Berlin 2010, ISBN 978-3-642-13380-0, S. 304.</ref>

Forschung

Die Zahl der jährlich neu auf den Markt kommenden Antibiotika geht kontinuierlich zurück. Dies ist als bedenklich anzusehen, da andererseits Antibiotikaresistenzen ständig zunehmen. Zusätzlich zu den bereits seit etlichen Jahren bekannten Resistenzen von grampositiven Bakterien (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA, Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus, VRSA, Vancomycin-resistente Enterokokken, VRE) werden jüngst auch zunehmend Resistenzen bei gramnegativen Erregern gegen etwa β-Lactam-Antibiotika (NDM-1-bildende Bakterien) beobachtet.<ref>U. Holzgrabe, J. Schmitz: Neue Antibiotika. Den Vorsprung wahren. In: Pharmazeutische Zeitung. Ausgabe 50/ 2009, Online-Version.</ref> Problematisch sind ferner Multiresistenzen (multi drug resistance, MDR) bei Mykobakterien, den Erregern der immer noch weit verbreitet auftretenden Tuberkulose. Durch die weltweite Mobilität von Menschen und Tieren wird die Verbreitung von Resistenzen gefördert.

Neben der Weiterentwicklung bekannter Substanzklassen mit bekannten Wirkprinzipien, die den Großteil der in den letzten Jahrzehnten erfolgten Markteinführungen ausmachen, wird daher auch die Entwicklung von Substanzen mit neuartigen Angriffspunkten als erforderlich angesehen. Neben den bisher vorherrschenden Targets (Zellwandsynthese, ribosomale Proteinsynthese, DNA-Replikation, Folsäuresynthese) könnten etwa

• an der Aminosäurensynthese beteiligte Enzyme
• die bakteriellen Fettsäurebiosynthese
• Proteine, die eine Rolle bei der Interaktion zwischen Wirt und Erreger spielen
• Proteine, die zur Persistenz der Bakterien bzw. zu deren Überleben beitragen

als zusätzliche Angriffspunkte verstärkt von Bedeutung werden. Ebenso gewinnt die Ausweitung der Suche nach neuen Molekülen auf ökologische Nischen und die Genome von Mikroorganismen, insbesondere auch nicht kultivierter (Metagenom), an Bedeutung. Eine innovative Strategie stellt die Hemmung pathogener Erreger dar, ohne sie abzutöten. Dadurch entfällt der Selektionsdruck, der zur Verbreitung einer Resistenz beiträgt.

Einige neue Stoffe bzw. Stoffgruppen und Wirkprinzipien wurden in der jüngeren Vergangenheit aus der präklinischen Forschung beschrieben: Plectasin beispielsweise, das aus der Gruppe der bei Pilzen, Tieren und Pflanzen verbreiteten sogenannten Defensine stammt und nicht nur die bakterielle Zellwandsynthese stört, sondern auch das Immunsystem des Wirts stimulieren soll;<ref>Novozymes reveals knowledge on new antibiotic against resistant bacteria. In: Novozymes. 28. Mai 2010. Abgerufen am 27. Juni 2011.</ref><ref>Per H. Mygind1, Rikke L. Fischer et al.: Plectasin is a peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungu. In: Nature. 437, vol 7061, 2005, S. 975–80 doi:10.1038/nature04051</ref><ref>Plectasin NZ2114 – Novel Microbial Agent. In: Drug Development Technology. Abgerufen am 28. Mai 2010.</ref> Platensimycin und Platencin, zwei aus dem Bodenbakterium Streptomyces platensis isolierte Stoffe, die selektiv die bakterielle Lipid-Biosynthese inhibieren; die neuartigen RNA-Polymerase-Hemmer Myxopyronin, Corallopyronin und Ripostatin;<ref>Neuartige Antibiotika überlisten Resistenz. Auf: biotechnologie.de 22. Oktober 2008.</ref> die MTAN-Inhibitoren, die in das Quorum sensing eingreifen und die Fähigkeit bestimmter Bakterien unterdrücken schützende Biofilme zu bilden;<ref>Neue Antibiotika: Bakterien ohne Schutzschild. In: Pharmazeutische Zeitung. PZ-Nachrichten, 17. März 2009.</ref> Closthioamid, ein strukturell ungewöhnliches Molekül mit zahlreichen Schwefelatomen, das vom anaeroben Bodenbakterium Clostridium cellulolyticum gebildet wird und gegen multiresistente Krankheitserreger aktiv ist;<ref>Neues Antibiotikum gegen multiresistente Keime entdeckt. Auf: vetline.de 22. April 2010.</ref> das Triclosan-Derivat PT70, das die Mykolsäuresynthese der Mykobakterien hemmt.<ref>Hochwirksamer Hemmstoff hält Tuberkulose in Schach. Auf: biotechnologie.de 28. Juni 2010.</ref>

In der Phase der Grundlagenforschung befinden sich erst vor kurzem entdeckte und antibiotisch wirksame Acyldepsipeptide (ADEPs). Sie setzen in Bakterienzellen eine spezielle Kontrollfunktion außer Kraft, was einen neuartigen Wirkungsmechanismus darstellt. Die neuartigen Wirkstoffe haben als Zielmolekül eine ClpP-Protease, ein Proteine-zerschneidendes Enzym. Normalerweise bewirkt diese spezielle Protease über einen strikt kontrollierten Prozess das Recycling von defekten Bakterienproteinen. Wird dieser Kontrollprozess durch ADEPs unterbunden, baut die ClpP-Protease auch gesunde und für den Stoffwechsel des Bakteriums lebenswichtige Proteine ab, zu denen auch das für die Zellteilung wichtige FtsZ-Protein gehört. Die Bakterien können sich somit nicht mehr teilen und sterben ab. Mit der neuen Wirkstoffgruppe der ADEPs erhoffen sich die Forscher ein neuartiges, breit wirksames Antibiotikum, das auch in der Lage wäre, multiresistente Bakterien abzutöten.<ref>Peter Sass et al.: Antibiotic acyldepsipeptides activate ClpP peptidase to degrade the cell division protein FtsZ. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011, Bd. 108, Nr. 42, S. 17474–17479, doi:10.1073/pnas.1110385108.</ref>

Forscher der Christian-Albrechts-Universität in Kiel haben entdeckt, dass der Süsswasserpolyp Hydra magnipapillata ein Protein mit der Bezeichnung Hydramacin-1 bildet, das eine Reihe von Bakterien regelrecht verklumpen lässt und tötet.<ref>Sascha Jung: Die Aufklärung der Tertiärstruktur des antimikrobiellen Peptids Hydramacin-1 mit Hilfe der mehrdimensionalen heteronuklearen NMR-Spektroskopie und die Untersuchung seines Wirkmechanismus. Dissertation, Christian-Albrechts-Universität - Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät, Kiel 2008 (PDF_Datei).</ref> Es gelang ihnen auch das zugehörige Gen zu isolieren, sodass sie das Protein in Reinform für weitere Untersuchungen herstellen konnten. Dabei konnten sie feststellen, dass Hydramacin-1 schon in relativ geringer Dosierung Enterobakterien, Klebsiellen, Streptokokken und Yersinien abzutöten vermag. Allerdings war es gegen einige andere Keime wie beispielsweise Staphylococcus aureus weniger wirksam.<ref>Sascha Jung, Andrew J. Dingley, René Augustin et al.: Activity of a Protein from the Basal Metazoan Hydra. In: Journal of Biological Chemistry. Bd. 284, Nr. 3, S. 1896-905, doi:10.1074/jbc.M804713200 (Volltext online).</ref><ref>Thomas C. G. Boscha, René Augustina, Friederike Anton-Erxleben et al.: Uncovering the evolutionary history of innate immunity: The simple metazoan Hydra uses epithelial cells for host defence.In: Developmental & Comparative Immunology. April 2009, Bd. 33, Nr. 4, S. 559–569, doi:10.1016/j.dci.2008.10.004.</ref>

Hilfe bei Infektionen mit resistenten Bakterien verspricht ferner die Therapie mit Bakteriophagen – hochspezialisierten Viren, welche Bakterien als Wirtszellen nutzen. Derzeit arbeiten verschiedene Pharmaunternehmen an der Zulassung der Phagentherapie.<ref>Dietrich von Richthofen: Alternative zu Antibiotika: Ärzte schicken Viren auf tödliche Mission. Auf: handelsblatt.com vom 26. August 2008; zuletzt abgerufen am 10. Mai 2014.</ref>

Eine neue Stoffgruppe stellt das Teixobactin aus dem Bodenbakterium Eleftheria terrae dar, das im Januar 2015 durch einen Artikel in der Fachzeitschrift Nature vorgestellt wurde.<ref name="PMID 25561178">L. L. Ling, T. Schneider, A. J. Peoples u. a. : A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. In: Nature. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2015, doi:10.1038/nature14098, PMID 25561178.</ref>. Die gegen Gram-positive Bakterien wirksame Substanz Teixobactin soll bisher keine Resistenzentwicklung bei denjenigen Bakterien zeigen, die für Teixobactin empfindlich sind, weil in den Aufbau der Bakterienzellwand "an vielen entscheidenden Stellen" eingegriffen wird und durch viele gleichzeitig notwendige Anpassungen der Bakterien eine Resistenzbildung erschwert wird.

Kritik

Missbrauch von Antibiotika

Die Wirksamkeit von Antibiotika steht außer Frage und ist in vielen Fällen lebensrettend. Der organisierte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von Medizinern abgelehnt. Der unkritische Einsatz von Antibiotika bei viral bedingten Infektionen und Entzündungen der oberen Atemwege oder beispielsweise der Nasennebenhöhlen ist aufgrund der Wirkungslosigkeit von Antibiotika gegenüber Viren in der Regel sinnlos und kann verstärkt zur Resistenzentwicklung von Bakterien beitragen. Aus diesen und weiteren Gründen muss die Indikation für jede Antibiotikatherapie individuell entschieden und verantwortungsvoll gestellt werden. Dies wird im englischen Sprachraum auch als „antibiotic stewardship“ bezeichnet.

Rückstände in der Umwelt

Antibiotikaresistente Bakterien werden in großen Mengen über Gülle und Mistausbringung aus der Intensivtierhaltung direkt in der Umwelt freigesetzt. Daneben werden auch durch direkten Stoffeintrag Antibiotika selbst in die Umwelt eingetragen. Dort entfalten sie eine biologische Wirkung und könnten auch dort noch eine Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien bewirken. Neuere Studien belegen einen starken Anstieg multiresistenter Bakterien in der Umwelt. Der Weg der resistenten Erreger zurück zum Menschen ist überall dort möglich, wo Kontakt zu fäkal verunreinigtem Wasser wie Badegewässern besteht. Wissenschaftler fordern, den Eintrag von Antibiotika aus der Tierhaltung zu verringern.<ref> I. Feuerpfeil, J. López-Pila, R. Schmidt, E. Schneider und R. Szewzyk: Antibiotikaresistente Bakterien und Antibiotika in der Umwelt. In: Bundesgesundheitsblatt. 42, Nr. 1, 199, S. 37-50, doi:10.1007/s001030050057.</ref>

Literatur

• Ursula Theuretzbacher: Mikrobiologie im klinischen Alltag. Erreger, Diagnostik, Therapie. 2. Auflage, Kohlhammer, Stuttgart 1999/2005, ISBN 3-17-016665-4.
• Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis. Schattauer, Stuttgart 1985, ISBN 3-7945-1970-1.
• Wolfgang Stille, Hans-Reinhard Brodt, Andreas H. Groll, Gudrun Just-Nübling: Antibiotika-Therapie. 1. Nachdruck der 11. Auflage, Schattauer, Stuttgart 2006, ISBN 3-7945-2160-9.
• Peter Heisig: Was ist neu an Ketoliden und Oxazolidinonen? Wirkungs- und Resistenzmechanismen. In: Pharmazie in unserer Zeit Bd. 33, Nr. 1, 2004, S. 10–19, ISSN 0048-3664.
• Radka Alexy, Klaus Kümmerer: Antibiotika in der Umwelt. In: KA: Korrespondenz Abwasser, Abfall. Bd. 52, Nr. 5, 2005, ISSN 1616-430X, S. 563–571.
• M. Grote, C. Schwake-Anduschus, H. Stevens, R. Michel, T. Betsche and M. Freitag: Antibiotika-Aufnahme von Nutzpflanzen aus Gülle-gedüngten Böden – Ergebnisse eines Modellversuchs. In: Journal für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit. Bd. 1, Nr. 1, Birkhäuser, Basel 2006, ISSN 1661-5751 (Print), S. 1661–5867 (Online).
• Hidetada Hirakawa, Haruyoshi Tomita: Interference of bacterial cell-to-cell communication: A new concept of antimicrobial chemotherapy breaks antibiotic resistance. In: Frontiers in Microbiology. Nr. 4, 13. Mai 2013, S. 114, doi:10.3389/fmicb.2013.00114.

Weblinks

• C. T. Walsh, M. A. Fischbach: Antibiotika: Neue Strategien gegen Superkeime. Spektrum der Wissenschaft 4/10 (April 2010). online einsehbar bei schattenblick.de.
• gesundzuhause.de, Infos von Prof. Daschner zum Thema Antibiotika-Resistenz
• Übersichtsartikel: Antibiotika und Antibiotikaresistenzen (FLUGS-Fachinformationsdienst am Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt) (PDF-Datei; 4,10 MB)
• BURDEN of Resistance and Disease in European Nations – Die Bestimmung der finanziellen Bürde von Antibiotikaresistenz in Europa
• SARI – Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen
• Wikibooks : Antibiotika

Einzelnachweise

<references />