Colchicin

Colchicin ist ein toxisches Alkaloid aus der Gruppe der Colchicin-Alkaloide und zählt zu den Tropolon-Derivaten. Es gilt als erbgutverändernd. Sein Name bezieht sich auf das Vorkommen in der Herbst-Zeitlosen (Colchicum autumnale).

Geschichte

Die Entdeckung und Isolierung des Colchicins wird dem Heidelberger Pharmazeuten Philipp Lorenz Geiger zugeschrieben.<ref name="Geiger">Geiger, Philipp Lorenz. In: Edward Kremers, George Urdang, Glenn Sonnedecker: Kremers and Urdang's History of Pharmacy. American Institute of the History of Pharmacy, Madison WI 1986, ISBN 0-931292-17-4, S. 459</ref> Es wurde früher zur Behandlung von Gicht, einer Stoffwechselerkrankung, eingesetzt. Heute kommt es nur noch bei akuten Gichtanfällen oder bei Unverträglichkeit von Alternativen zum Einsatz.

Vorkommen

Colchicin findet sich nicht nur in den Samen der Herbst-Zeitlosen (0,5 %), sondern auch in deren Blüten (bis zu 1,8 %), der Knolle (ca. 0,2 %) und den Blättern (0,03 %). Es tritt in Begleitung seines Alkohols (−)-Colchicein auf.

Synthese

Eine Totalsynthese von Colchicin gelang dem Chemiker Albert Eschenmoser und Mitarbeitern an der ETH Zürich.<ref> J. Schreiber, W. Leimgruber, M. Pesaro, P. Schudel, A. Eschenmoser: Synthese des Colchicins. In: Angew. Chem.. 71, Nr. 20, 1959, S. 637–640, doi:10.1002/ange.19590712002.;  J. Schreiber, W. Leimgruber, M. Pesaro, P. Schudel, T. Threlfall, A. Eschenmoser: Synthese des Colchicins. In: Helv. Chim. Acta.. 44, Nr. 2, 1961, S. 540−597, doi:10.1002/hlca.19610440225.</ref>

Wirkung

Colchicin ist ein so genannter Mitose-Hemmstoff, der die Ausbildung der Spindelfasern hemmt, indem er an freie Mikrotubuli-Untereinheiten bindet und diese nicht mehr für den Spindelfaseraufbau zur Verfügung stehen. Die weiteren Mitose-Vorgänge werden dabei jedoch nicht unterbrochen, sondern die Zellen durchlaufen nach wie vor sämtliche Mitosephasen sowie die Zellteilung. Wegen des fehlenden Spindelapparates kommt es jedoch nicht zur korrekten äquatorialen Ausrichtung der Chromosomen, wie es in der Metaphase normalerweise der Fall ist. Auch das Aufteilen der Schwesterchromatiden während der Anaphase unterbleibt aufgrund fehlender Spindelfasern. Bei der Teilung entsteht so je eine Zelle mit und eine ohne Zellkern, wobei letztere nicht lebensfähig ist. Die andere Zelle verdoppelt nun in der Interphase die Chromatiden, was zur Polyploidisierung führt. Als Folge sterben tierische Zellen ab.

Botanische Bedeutung

Bei pflanzlichen Zellen kommt es durch Polyploidie zur Vergrößerung der Zellen. So wurde Colchicin auch bei der Züchtung der Gattungshybride Triticale eingesetzt, da die bei der Kreuzung von Weizen und Roggen entstehenden Pflanzen haploid und daher unfruchtbar sind. Durch die Behandlung mit Colchicin entstehen diploide, fruchtbare Pflanzen.<ref>J. Graw, W. Hennig: Genetik. Verlag Springer, 5. Auflage, 2010, ISBN 3-642049-98-2, S. 404.</ref> Des Weiteren können bei der Erzeugung transgener Pflanzen aus Mikrosporenkolonien durch eine Genomaufdopplung mit Colchicin diploide Individuen erzeugt werden. Diese sind durch die Aufdopplung in der Lage Saatgut zur weiteren Zucht hervorzubringen.

Medizinische Bedeutung

Bei der Erstellung von Karyogrammen wird Colchicin eingesetzt, um die Mitose in der Metaphase zu stoppen und so Chromosomen zu gewinnen, die sich lichtmikroskopisch gut beurteilen lassen.

Für das „Gichttherapeutikum“ Colchicin finden sich zunehmend Hinweise für erfolgreiche Anwendungen bei einer Vielzahl weiterer ganz unterschiedlicher Krankheitsbilder.<ref name="lange">Lange, U., et al: Aktuelle Aspekte der Colchicin-Therapie, 2. Teil: Weitere klassische Indikationen und neue therapeutische Ansätze, in Z. ärztl. Fortbild. Qual.sich. (ZaeFQ), 96/2002, S. 115–119, abgerufen am 10. Mai 2014.</ref>

In entsprechender Dosis eingenommen, werden im Körper Zellteilungsprozesse verhindert. Dadurch kommt es überall im Körper zur Bildung nichtfunktionsfähiger Zellen, deren Beseitigung das Immunsystem überlastet. Dies führt zu schweren Vergiftungserscheinungen und kann lebensgefährlich sein. Bei der Einnahme von Colchicum-Arzneien darf eine Höchstdosis nicht überschritten werden. Das Mittel fällt unter die rezeptpflichtigen Medikamente und sollte nie ohne Kontrolle durch einen Arzt eingenommen werden, da gerade Kinder, ältere Menschen und Schwangere gefährdet sein können.

Die Anwendung von Colchicin ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten.

Gicht

Colchicin kann als Tablette o. ä. genommen werden und beseitigt die oft extremen Gelenkschmerzen bei Gicht sehr zuverlässig. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite soll eine Einzeldosis von 2 mg und eine Tagesdosis von 6 mg nicht überschritten werden. Bei 12 mg gab es bereits Todesfälle. Colchicin darf nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden und auch Männer sollten unter Therapie keine Kinder zeugen (bis 6 Monate nach dem Absetzen der Behandlung).<ref>ROTE LISTE, Hauptgruppe: 44.A.1.</ref> Die Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der Einwanderung von Entzündungszellen in die Gelenke. Die Ausscheidung erfolgt zum Teil unverändert über die Nieren, aber auch über die Galle mit enterohepatischem Kreislauf (Halbwertszeit: 4–5 h).

Familiäres Mittelmeerfieber

Bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber kann die lebenslange Einnahme von Colchicin die Entstehung einer Amyloidose verhindern.

Krebs

Es wurde auch versucht, die zellteilungshemmende Wirkung von Colchicin zur Krebstherapie zu nutzen.<ref name="Römpp"/><ref>Cancer Res., 28/1968, S. 1031–1040.</ref> Colchicin ist jedoch zu toxisch für eine therapeutische Anwendung (geringe therapeutische Breite), daher gibt es keine zugelassenen Arzneimittel mit Colchicin für diese Indikation. Mit ähnlicher Wirkungsweise (‚Spindelgift‘ mit Hemmung der Mitose) werden in der Onkologie die Vincaalkaloide eingesetzt.

Zirrhose

Auch wenn sich im Tierversuch die Faserbildung in der Leber durch die Verabreichung von Colchicin hemmen lässt, konnte bei einer klinischen Studie an 55 Patienten mit histologisch gesicherter alkoholischer Leberzirrhose keine signifikante Besserung gegenüber einer Placebogruppe festgestellt werden. Die Beobachtungszeit betrug mehr als 40 Monate. Die Nebenwirkungen waren tolerabel.<ref name="ablatt">Ärzteblatt: Colchicin bei Leberzirrhose wirkungslos, 99/2002, S. 2631.</ref><ref>Cortez-Pinto H et al., Lack of effect of colchicine in alcoholic cirrhosis: final results of a double blind randomized trial, in Eur J Gastroenterol Hepatol, 14/2002, S. 377–381.</ref><ref>Lonardo A, Loria P, Of liver, whisky and plants; a requiem for colchicine in alcoholic cirrhosis?, in Eur J Gastroenterol Hepatol, 14/2002, S. 355–358.</ref>

Morbus Adamantiades-Behçet

Beim Morbus Adamantiades-Behçet konnten in verschiedenen Studien, insbesondere bei Kindern, positive Ergebnisse erhalten werden. Im Vergleich zu Steroiden oder Immunsuppressiva scheint Colchicin vorteilhaft aufgrund der besseren Langzeitverträglichkeit.<ref name=lange/><ref>Sander HM, Randle HW, Use of Colchicin in Behçet‘s syndrome., in Cutis, 37/1986, S. 344–348.</ref>

(Akute) Perikarditis

Colchicin lindert unter anderem auch Entzündungen an serösen Schleimhäuten, wie bei der Perikarditis. Vor allem bei der akuten Perikarditis zeigt die Therapie mit Colchicin eine gute Wirkung.<ref name="DOI10.1056/NEJMoa1208536">Massimo Imazio, Antonio Brucato, Roberto Cemin, Stefania Ferrua, Stefano Maggiolini, Federico Beqaraj, Daniela Demarie, Davide Forno, Silvia Ferro, Silvia Maestroni, Riccardo Belli, Rita Trinchero, David H. Spodick, Yehuda Adler: A Randomized Trial of Colchicine for Acute Pericarditis. In: New England Journal of Medicine. 2013, S. 130831233005005, doi:10.1056/NEJMoa1208536.</ref>

Nebenwirkungen

Als häufige Nebenwirkungen kann es zu schweren Durchfällen kommen, weil auch die Epithelzellen des Darmes sehr teilungsaktiv sind und empfindlich reagieren. Bei Überdosierung wird die Niere unter Umständen irreparabel geschädigt. Bei längerer Anwendung kann es zu Schäden des Knochenmarks und Haarausfall führen. Des Weiteren kann es zu Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen kommen.

Gelegentliche Nebenwirkungen sind unter anderem: Hautbeschwerden wie Juckreiz; Hautbrennen und/oder Hautblutungen, Blutbildveränderungen mit Abfall der weißen Blutkörperchen, Blutarmut, Nerven- und Muskelschwäche, Benommenheit, Nierenschäden, Störungen des Nagelwachstums sowie verschiedene Überempfindlichkeitsreaktionen.<ref>Onmeda: Colchicin: Nebenwirkungen</ref>

Heute werden unter anderem wegen der bekannten Nebenwirkungen bevorzugt andere Schmerzmittel wie Indometacin aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verwendet.

Literatur

• M. Hueble: Ueber Colchicin. In: Archiv der Pharmazie. 171/2006, S. 193–216.

Weblinks

Einzelnachweise

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