Fluoxetin

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). 1975 wurde dem Pharmakonzern Lilly ein Patent für Fluoxetin erteilt.<ref>DE69233124T2 DE69233124T2</ref> Es war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt.<ref>Psychopharmaka (Zeittafel)</ref><ref>taz-Gespräch: mit John Rengen über Werbemethoden in Zusammenhang mit Fluoxetin, 11. Januar 2007.</ref><ref name="cw1203">Carlsson A, Wong DT: A note on the discovery of selective serotonin reuptake inhibitors. In: Life Sci. 61, Nr. 12, 1997, S. 1203. doi:10.1016/S0024-3205(97)00662-0. PMID 9315511.</ref>

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Die Hauptwirkung besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin (auch als „Glückshormon“ bezeichnet) aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Serotoninwirkung verlängert wird. Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf den Serotonin-Rezeptoren 5-HT_2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen. Seine hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme, wie CYP 2D6, wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht. Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen und sein aktiver Metabolit (Norfluoxetin) etwa 4 bis 16 Tage. Dadurch verbleibt nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen wirksame Substanz im Körper, die bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss. Seit einiger Zeit ist in den USA Prozac weekly auf dem Markt, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält, so dass Prozac weekly nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Absetzerscheinungen sind jedoch auch so relativ selten, im Vergleich zu anderen SSRI wie Paroxetin. Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).<ref name="pmid18504571">Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.</ref>

Therapeutische Verwendung

Indikationen

Fluoxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.<ref name="Fachinfo">Deutsche Fachinformation: Fluctin; Stand: November 2007.</ref>

Kontraindikationen

Fluoxetin sollte bei Zuständen mit abnorm überhöhter Stimmungslage, sogenannten akuten manischen Zuständen, nicht angewendet werden.

Fluoxetin darf nicht gemeinsam mit gewissen Arzneimitteln gegen Depression oder die Parkinsonsche Krankheit (sogenannte MAO-Hemmer) genommen werden, weil sonst sehr schwere (oder sogar tödliche) Nebenwirkungen auftreten können.

Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer resp. einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mit Fluoxetin in Verbindung gebracht werden, zählen laut Herstellerangaben: Übelkeit (22 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten klagten über Übelkeit, jedoch nur 9 % der Placebokontrollgruppe), Schlaflosigkeit (19 % der mit dem Verum behandelten Patienten litten unter Schlaflosigkeit, im Gegensatz zu 10 % der Kontrollgruppe), Müdigkeit (diese verspürten 12 % der Verumpatienten – nur 5 % der Placebokontrollgruppe), Anorexie (10 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten litten unter Appetitlosigkeit, jedoch nur 3 % der Kontrollgruppe), Angst (12 % der Verumgruppe verspürten Angstgefühle gegenüber 6 % der Placebokontrollgruppe), Nervosität (diese Nebenwirkung trat bei 13 % der mit Fluoxetin behandelten Personen auf, sowie bei 8 % der Placebogruppe), Asthenie (11 % der Verumpatienten klagten über Muskelschwäche gegenüber 6 % der Placebokontrollgruppe), Tremor (Bei 9 % der Fluoxetinpatienten trat diese Nebenwirkung auf, jedoch nur bei 2 % der Kontrollgruppe). Jene Nebenwirkungen, die Hauptgründe für eine Unterbrechung der Behandlung mit Fluoxetin waren, sind Angstzustände, Schlaflosigkeit und Nervosität sowie Manie bei pädiatrischen Studien. Auch können suizidale Gedanken und/oder Handlungen auftreten.<ref name="Prozac prescribing information">Eli Lilly. 21. Juni 2007. Prozac prescribing information (PDF; 1,7 MB), abgerufen am 9. Januar 2008.</ref><ref>E. C. Settle Jr, G. P. Settle: A case of mania associated with fluoxetine. In: American Journal of Psychiatry. 141, Nr. 2, 1984.</ref> <ref name="autogenerated686">G. Chouinard, W. Steiner: A case of mania induced by high-dose fluoxetine treatment.. In: Am J Psychiatry. 143, Nr. 5, 1986, S. 686.</ref><ref>F. J. Mackay, N. R. Dunn, L. V. Wilton, G. L. Pearce, S. N. Freemantle, R. D. Mann: A comparison of fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 6, Nr. 4, 1997.</ref><ref>M. R Lavin, A. Mendelowitz, S. H. Block: Adverse Reaction to High-Dose Fluoxetine. In: Journal of Clinical Psychopharmacology. 13, Nr. 6, 1993, S. 452.</ref> Ähnlich wie bei anderen SSRIs ist sexuelle Dysfunktion – einschließlich Anorgasmie und verminderter Libido - eine häufige Nebenwirkung.<ref name="cerhr-2004">NTP_CERHR Expert Panel Report on Reproductive and Developmental Toxicity of fluoxetine. Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction, April 2004 (Memento vom 23. Juli 2009 im Internet Archive)</ref> Zusätzlich können teils schwere Ausschläge und Nesselsucht auftreten (7 % der Probanden), was bei einem Drittel der Betroffenen zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führte.<ref name="Prozac prescribing information" /><ref name="autogenerated686"/><ref>E. C. Settle Jr, G. P. Settle: A case of mania associated with fluoxetine. In: American Journal of Psychiatry. 141, Nr. 2, 1984.</ref> Akathisie (innere Unruhe und Unfähigkeit, still in einer Position zu verharren) ist ebenfalls eine eher häufige Nebenwirkung.<ref name="pmid2549018">Lipinski JF, Mallya G, Zimmerman P, Pope HG: Fluoxetine-induced akathisia: clinical and theoretical implications. In: J Clin Psychiatry. 50, Nr. 9, 1989, S. 339–42. PMID 2549018.</ref><ref name="pmid8909330">Review:Leo RJ: Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. In: The Journal of clinical psychiatry. 57, Nr. 10, 1996, S. 449–54. PMID 8909330.</ref> Akathisie setzt üblicherweise unmittelbar nach Beginn der Therapie ein (oder auch bei einem Erhöhen der Dosis) und verschwindet meist, nachdem die Behandlung beendet oder die Dosis herabgesetzt wurde. Propranolol lindert gegebenenfalls auch die Symptome.<ref name="pmid2549018" /><ref name="pmid14870959">Hansen L: Fluoxetine dose-increment related akathisia in depression: implications for clinical care, recognition and management of selective serotonin reuptake inhibitor-induced akathisia. In: J. Psychopharmacol. (Oxford). 17, Nr. 4, 2003, S. 451–2. doi:10.1177/0269881103174003. PMID 14870959.</ref><ref name="pmid1752848">Rothschild AJ, Locke CA: Reexposure to fluoxetine after serious suicide attempts by three patients: the role of akathisia. In: J Clin Psychiatry. 52, Nr. 12, 1991, S. 491–3. PMID 1752848.</ref>

Wechselwirkungen

In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert, daher ist hier besondere Vorsicht geboten. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.
Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten.
Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.<ref>1A Pharma: Fluoxetin (PDF; 89 kB).</ref>

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung (94 Prozent) und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19.<ref>P450 Drug Interaction Table (Memento vom 5. März 2010 im Internet Archive)</ref> Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt.<ref>Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol CR; Stand der Informationen: Januar 2004.</ref> Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt.<ref>Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Paceum, Stand der Informationen: Februar 2006.</ref> Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluoxetin ist bei Kindern unter acht Jahren nicht indiziert. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Major Depression in Kombination mit einer gleichzeitigen psychologischen Behandlung indiziert. Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.<ref name="at">a-t 2004; 35: 45-6: SSRI BEI KINDERN: NEGATIVDATEN UNTERDRÜCKT UND VERSCHLEIERT - arznei telegramm</ref> Die Indikation Zwangsstörung musste aufgrund der Nebenwirkungen zurückgenommen werden und wird heute als "bedenklich" eingestuft.<ref name="ad">Apotheken-Depesche 6/2010: Enthemmtes Verhalten unter Fluoxetin</ref>

Sonstige Informationen

Chemie

Stereochemie

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Das wirksame Isomer (Eutomer) ist das (R)-Fluoxetin. Therapeutisch wird dennoch das Racemat, die 1:1-Mischung des (S)- und des (R)-Isomeren, eingesetzt.

Synthese

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluxocetin in der Literatur beschrieben.<ref name="A. Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, S. 899-902 ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref>

Die zuerst beschriebene Synthese ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu razemischen Fluoxetin.<ref>Molloy B., Schmiegel K. (1982). Arloxyphenylpropylamines. United States Patent 4314081.</ref> Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Geschichte

Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotinerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf das Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen.<ref>Edward F. Domino: "History of Modern Psychopharmacology". In: Psychosomatic Medicine 61:591–598 (1999).</ref><ref>Joseph A. Lieberman: History of the Use of Antidepressants in Primary Care. In: Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5.</ref> Fluoxetin wurde sodann vom Pharmakonzern Lilly durch die dort tätigen Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt und 1987 als der weltweit angeblich erste SSRI am Markt eingeführt. Diese Behauptung wurde später zurückgenommen, da tatsächlich Zimelidin als eines der ersten SSRI auf dem Markt war.<ref name="cw1203" /> Der Hersteller erwirtschaftete damit große Umsätze; starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. In den USA wird die Zahl der Fluoxetin-Konsumenten auf 20 Millionen geschätzt. Es wurde dort nach der Einführung 1987 als Wundermittel gefeiert und galt wegen seiner antriebssteigernden Wirkung als Yuppie-Droge.

Handelsnamen

Monopräparate

Weblinks

• Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Fluoxetin-Präparate
• Fluoxetin. In: Erowid. (englisch)
• Spiegel Online Wissenschaft - Zu viele Serotoninrezeptoren: Warum viele Antidepressiva nicht wirken
• Dokumentation “Gefährliche Glückspillen” (NDR 2013)

Literatur

• Peter D. Kramer: Glück auf Rezept: Der unheimliche Erfolg der Glückspille Fluctin. Kösel, München 1995, ISBN 3-466-30381-8.

Einzelnachweise

<references />