Paclitaxel

Paclitaxel (Taxol) wird als Arzneistoff in der Medizin zur Behandlung verschiedener Krebsarten (z. B. Brustkrebs) eingesetzt.

Vorkommen

Paclitaxel ist eine in der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) vorkommende Substanz aus der Gruppe der Taxane.

Eigenschaften

Paclitaxel ist bei Raumtemperatur ein farbloser Feststoff. In Wasser ist er kaum löslich. Es gibt mindestens drei kristalline Formen, eine davon ist ein Dihydrat. Es sind auch glasig erstarrte Modifikationen mit einem Glasübergang um 152 °C beschrieben. Die verschiedenen Angaben zur Löslichkeit können auf das Vorliegen unterschiedlicher Kristallstrukturen bzw. die Bildung eines schwerer löslichen Dihydrates in wässriger Lösung zurückgeführt werden.

Gewinnung

Paclitaxel kann aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen werden. Da diese Eibenart nur sehr wenig verbreitet ist und der Taxolgehalt gering ist, kann der Weltbedarf an Paclitaxel so nicht gedeckt werden. Seit einigen Jahren wird daher Paclitaxel partialsynthetisch aus Baccatin III gewonnen, das in den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) vorkommt. Dies geschieht nach dem Ojima-Holton-Verfahren, das unter anderem von Iwao Ojima entwickelt wurde. Eine weitere Methode zur industriellen Herstellung ist die biotechnologische Gewinnung von Paclitaxel aus Eibenzellkulturen.<ref>Paclitaxel aus Fermentern. Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 34/2002, hier online.</ref>

Eine Totalsynthese von Paclitaxel wurde erstmals im Jahr 1994 von Kyriacos C. Nicolaou beschrieben, fand jedoch keine industrielle Verwendung. Eine weitere Synthesemöglichkeit mithilfe der Chan-Umlagerung wurde im selben Jahr von Robert A. Holton gefunden.

Es wurde nachgewiesen, dass Paclitaxel auch durch den endophytisch lebenden Pilz Taxomyces andreanae biosynthetisiert wird, der symbiotisch in oder auf Pflanzen lebt.

Entdeckung

Monroe E. Wall und M. C. Wani führten in den späten 1960er-Jahren gemeinsam eine umfassende Suche nach Anti-Krebs-Wirkstoffen durch. Dabei konnten sie im Jahre 1971 die Substanz Paclitaxel durch Extraktion der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) erstmals isolieren, charakterisieren und seine wucherungshemmende Wirkung auf Zellen, u. a. Krebszellen, feststellen.<ref>Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93 (9), 2325–2327. doi:10.1021/ja00738a045</ref>

Pharmakologie

Anwendungsgebiete

Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumore (Chemotherapie) eingesetzt. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören u. a. Ovarialkarzinome (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin), Mammakarzinome (ggf. in Kombination mit Trastuzumab) und das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin) sowie das Prostatakarzinom (hier vor allem die synthetische Variante Docetaxel). Ferner wird es neben Sirolimus bei der Herzkatheterisierung (perkutane transluminale Koronarangioplastie, PTCA) zur Beschichtung von Stents („drug-eluting stents“) und Medikament-freisetzender Ballonkatheter (Drug-Eluting Ballons) verwendet, wodurch das Risiko eines erneuten Verschlusses der Koronararterie vermindert werden soll.

Wirkmechanismus

Paclitaxel wirkt, indem es die Teilung von Zellen (Mitose) stört; es gehört damit zur Familie der Zytoskelett-Inhibitorenen. Es bindet an β-Tubulin und stört den Abbau von Mikrotubuli, die bei der Mitose Bestandteil der essenziellen Mitosespindel sind. Im Gegensatz zu Colchicin, Vinblastin und Nocodazol, die direkt den Aufbau der Mikrotubuli hemmen, inhibiert Paclitaxel deren Abbau.

Es wirkt somit auf alle sich teilenden Zellen und kann dementsprechende Nebenwirkungen verursachen. Da sich Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen schnell teilen, sind diese jedoch stärker betroffen.

Eine verbesserte Pharmakokinetik wird durch die Formulierung von Paclitaxel als Paclitaxel-Albumin-Nanopartikel erreicht (siehe Abschnitt nab-Paclitaxel)

Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Paclitaxel konnten folgende Nebenwirkungen beobachtet werden, die charakteristisch für die meisten Zytostatika sind: Knochenmarksuppression mit Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie), Neuropathien (insbesondere Parästhesien), Myalgien, Haarausfall, gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Pharmazeutische Informationen

Paclitaxel ist schwer wasserlöslich und muss durch geeignete Lösungsvermittler wie z. B. Ethanol und Macrogolglycerolricinoleat (Cremophor) für die therapeutisch erforderlichen Konzentrationen in Lösung gebracht werden. Macrogolglycerolricinoleat führt häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen). Alternative, macrogolglycerolricinoleatfreie Darreichungsformen stellen nanopartikuläre Formulierungen wie an Humanalbumin gebundenes oder in Liposomen verkapseltes Paclitaxel dar.

Im sogenannten nab-Paclitaxel (nanoparticle albumin bound paclitaxel) liegt Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer mittleren Größe von ungefähr 130 Nanometer gebunden vor. Das als Lyophilisat formulierte Pulver (Handelsname Abraxane, EU-weit zugelassen im Januar 2008) wird unmittelbar vor der Anwendung mit isotonischer Kochsalzlösung zu einer infundierbaren Suspension rekonstituiert. Aufgrund der fehlenden Lösungsvermittler ist keine Prämedikation gegen Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) erforderlich. Die Nanopartikel selbst bewirken auch eine bessere Verteilung des Wirkstoffs im Körper, was zu einer linearen Pharmakokinetik führt. Im Gegensatz zu konventionell formulierten Taxanen sind höhere Dosierungen möglich.<ref>Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, European Medicines Agency, EMA (deutsch).</ref><ref>Summary of the European Public Assessment Report (EPAR) European Medicines Agency, EMA (englisch).</ref><ref name="EPAR_dt">Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (PDF-Datei; 42 kB) European Medicines Agency, EMA (deutsch).</ref>

Der Transport als hydrophiles Makromolekül im Blutstrom ist verantwortlich für einen verstärkt tumorgerichteten Wirkmechanismus. Durch den caveolären Transportmechanismus kommt es zu einem selektiven Austritt aus dem Blutstrom. Paclitaxel diffundiert direkt in die Tumorzellen und führt zur Apoptose der Tumorzellen. Insgesamt kommt es dadurch zu mehr Wirkstoffanreicherung am Tumor und weniger im gesunden Gewebe.<ref>Chuang VTG et al. Pharmaceutical Strategies Utilizing Recombinant Human Serum Albumin Pharmaceutical Research Volume 19, Number 5 (2002), 569-577, doi:10.1023/A:1015396825274.</ref><ref>Desai N et al. Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophor-based paclitaxel Clin Cancer Res, 2006 12, doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1634</ref>

nab-Paclitaxel ist – unter dem Handelsnamen Abraxane^® – in der EU in den Indikationen metastasierter Brustkrebs (Mammakarzinom) und metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) zugelassen und wird in verschiedenen Indikationen weiterentwickelt, u.a. auch bei Hautkrebs (Melanom).<ref name="EPAR_dt" /><ref>ABRAXANE^® Demonstrates Significant Improvement in Progression-Free Survival Compared to Standard Chemotherapy in Advanced Melanoma Patients Pressemeldung zu Melanom der Celgene International Sàrl (englisch).</ref>

Liposomal verkapseltes Paclitaxel wird in China (Handelsname Lipusu) zur Behandlung des Eierstockkrebses eingesetzt, ferner begleitend zur Radiotherapie des Brustkrebs sowie in der Therapie des inoperablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. In Europa wird als EndoTAG-1 eine liposomale Paclitaxelformulierung zur Behandlung des Bauchspeicheldrüsenkrebses (Pankreaskarzinom) entwickelt, der 2006 der Status als Orphan-Arzneimittel zugewiesen wurde.<ref>Orphan designation EU/3/06/419 </ref>

Literatur

• Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803.
• Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S et al. Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3611–9. Epub 2009 May 26. Erratum in: J Clin Oncol. 2011 Jul 1;29(19):2739.
• Gradishar et al. (I) ASCO Breast 2011 # 275 (poster presentation)
• Gradishar et al. (II) SABCS 2011 P5-19-13 (poster presentation 5)

Handelsnamen

Monopräparate

Abraxane (EU), Celltaxel (D), Ebetaxel (A), NeoTaxan (D), Paxene (A), Ribotax (D), Taxol (D, A, CH), Taxomedac (D), weitere Generika (D, A, CH) <ref name="">Rote Liste Online, Stand: August 2009.</ref><ref name="AKS">Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.</ref><ref name="AGES">AGES-PharmMed, Stand: August 2009.</ref>

Siehe auch

• Docetaxel
• Cabazitaxel
• Taxane
• Latrunculin

Literatur

• Eckhard Leistner (2005): Die Biologie der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 34, S. 98–103. doi:10.1002/pauz.200400108
• Hans-Peter Lipp & Carsten Bokemeyer (2005): Therapie solider Tumoren: Wirksamkeit und Toxizität der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 34, S. 128–137. doi:10.1002/pauz.200400113
• Volker Bartsch (2004): Das Taxol-Buch, Thieme Verlag

Einzelnachweise

<references />

Weblinks

• Mehr zu Taxol
• Biosynthese des Paclitaxel
• Wissenschaftliche Literatur in Pubmed
• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu: Paclitaxel
• Öffentlicher Beurteilungsbericht der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) zu: Taxol